Вдкн

  • Авторы
  • Резюме
  • Файлы
  • Ключевые слова
  • Литература

Петров Ю.А. 1 Купина А.Д. 1 1 ФГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет» МЗ РФ Врожденная дисфункция коры надпочечников (ВДКН) – группа заболеваний, наследуемых по аутосомно-рецессивному типу. Неклассическая форма ВДКН является одним из самых часто встречающихся наследственных эндокринных заболеваний. Главным звеном патогенеза в большинстве случаев является недостаточное количество фермента 21α-гидроксилазы (более 5%), который необходим для синтеза глюкокортикоидов. В результате этого усиливается синтез надпочечниковых андрогенов, а также нарушается работа гипоталамо-гипофизарной системы. Выраженность патологии зависит от степени дефицита фермента 21α-гидроксилазы. Таким образом, возникают трудности при постановке диагноза неклассической формы врожденной дисфункции коры надпочечников вследствие развития неоднородной по выраженности клинической картины у пациенток. Однако нарушения, развивающиеся при данной патологии, постепенно могут привести к грубым сбоям в работе репродуктивной системы и невозможности зачатия или вынашивания ребенка данными пациентками. Неклассическая форма ВДКН может способствовать развитию и усугублять течение таких нарушений, как недостаточность лютеиновой фазы цикла, хроническая ановуляция, вторичный синдром поликистозных яичников, которые в конечном счете приводят к возникновению бесплодия. В случае наступления беременности у пациенток с неклассической формой ВДКН возможны нарушение имплантации плодного яйца, развитие плацентарной недостаточности и невынашивание беременности. 371 KB неклассическая форма врожденной дисфункции коры надпочечников гиперандрогенемия гиперпролактинемия синдром форбса-олбрайта синдром поликистозных яичников. 1. Стать матерью во что бы то ни стало: муки бесплодия // Бюллетень Всемирной организации здравоохранения. 2010. Вып. 88. № 12. 2. Аполихин О.И., Москалева Н.Г., Комарова В.А. Современная демографическая ситуация и проблемы улучшения репродуктивного здоровья населения России // Экспериментальная и клиническая урология. 2015. №4. С. 4-14. 3. Здравоохранение в России. 2015: Стат.сб. / Росстат. М., 2015. С. 54. 4. Радзинский В.Е., Фукс А.М. Гинекология. М.:ГЭОТАР-Медиа, 2014. С. 286-323. 5. Пшак В.П., Ризничук М.О. Адреногенитальный синдром: молекулярные механизмы развития // Международный эндокринологический журнал. 2017. №2. С. 195-200. 6. Дедов И.И., Мельниченко Г.А. Диагностика и лечебно-профилактические мероприятия при врожденной дисфункции коры надпочечников у пациентов во взрослом возрасте: клинические рекомендации. М., 2016. С. 7-10. 7. Subbarayan A., Dattani M.T., Peters C.J., Hindmarsh P.S. Cardiovascular risk factors in children and adolescents with congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. Clin. Endocrinol (Oxf). 2014. no 8. P. 471-477. 8. Martin M. New genetic abnormalities in non-21α-hydroxylase-deficiency congenital adrenal hyperplasia. Sex.Dev. 2013. no 6. P. 289–294. 9. Манухин И.Б. Гинекологическая эндокринология. Клинические лекции. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2017. С. 148-211. 10. Некрасова М.Ф. Роль неклассических форм врожденной дисфункции коры надпочечников в патогенезе центральных эндокринопатий: дис. … докт. мед. наук. Новосибирск, 2004. 140 с. 11. Livadas S. The spectrum of clinical, hormonal and molecular findings in 280 individuals with nonclassical congenital adrenal hyperplasia caused by mutations of the CYP21A2 gene. Clin. Endocrinol (Oxf). 2015. Vol. 82 (4). P. 543–549. 12. Баисова Б.И., Савельева Г.М., Бреусенко В.Г. Гинекология: учебник, 4-е изд., перераб. и доп. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2014. С. 315-400. 13. Себко Т.В., Хейдар Л.А., Конеева С.С. Гиперпролактинемия // Российский медицинский журнал. 2016. № 22 (5). С. 250-257. 14. Кроненберг Г.М., Мелмед Шломо, Кеннет С. Полонский Эндокринология по Вильямсу: Репродуктивная эндокринология / Пер. с англ. под ред. И.И. Дедова, Г.А. Мельниченко. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2018. С. 158-180. 15. Нагорняк А.С., Бойразян В.С., Пасечник Д.Г., Карнаухов Н.С. Нейрообменно-эндокринный синдром // Молодой ученый. 2016. № 26(2). С. 29-30. 16. Петров Ю.А. Семья и здоровье. М.: Медицинская книга, 2014. 312 с. 17. Reichman D.E. Fertility in patients with congenital adrenal hyperplasia. Fertil. Steril. 2014. Vol. 101 (2). P. 301–309. 18. Ito-Yamaguchi A., Suganuma R., Kumagami A., Hashimoto S., Yoshida-Komiya H., Fujimori K. Effects of metformin on endocrine, metabolic milieus and endometrial expression of androgen receptor in patients with polycystic ovary syndrome. Gynecol Endocrinol. 2015. no 31(1). P. 44-47. 19. Naver K.V., Grinsted J., Larsen S.O., Hedley P.L., Jorgensen F.S., Christiansen M., Nilas L. Increased risk of preterm delivery and pre-eclampsia in women with poly-cystic ovary syndrome and hyperandrogenaemia. BJOG. 2014. no 121(5). P. 575-581. 20. Яковлев П.П., Коган И.Ю. Эндометрий и синдром поликистозных яичников // Журнал акушерства и женских болезней. 2018. № 4. С. 60-66. 21. Серов В.Н., Прилепская В.Н., Овсянникова Т.В. Гинекологическая эндокринология. 5-е изд. М.: МедПресс-Информ, 2015. 512 с. 22. Мишарина Е.В., Бородина В.Л., Главнова О.Б., Николаенков И.П., Потин В.В., Тарасова М.А. Инсулинорезистентность и гиперандрогенемия // Журнал акушерства и женских болезней. 2016. № 1. С. 75-86. 23. Довженко Т.В., Ильина Н.А., Гродницкая Е.Э Проблема психических нарушений при синдроме поликистозных яичников // Социальная и клиническая психиатрия. 2015. №2. С. 94-98. 24. Карева М.А., Чугунов И.С. Федеральные клинические рекомендации – протоколы по ведению пациентов с врожденной дисфункцией коры надпочечников в детском возрасте // Проблемы эндокринологии. 2014. № 2. С. 42-50. 25. Speiser P.W., White P.C. Congenital Adrenal Hyperplasia. Qatar Medical Journal. 2015. no 20 (4). P. 601. 26. Дзенис И.Г., Евграфов О.В., Быкова Е.К. Врожденная дисфункция коры надпочечников – обнаружение новой мутации гена 21-гидроксилаза // Вестник РАМН. 2014. № 5. С. 697. 27. Нагорная В.Ф. Гиперандрогения как причина невынашивания беременности // Акушерсво. Гинекология. Генетика. 2015. №2. С. 12-17.

Врожденная дисфункция коры надпочечников представляет собой группу заболеваний, обусловленных дефицитом ферментов, необходимых для синтеза стероидных гормонов надпочечников. В результате нарушения образования конечных продуктов происходит накопление веществ-предшественников, а именно 17OH-прогестерона. Его избыток сбрасывается на синтез мужских половых гормонов в сетчатой зоне коры надпочечников. При неклассическом варианте течения ВДКН дефицит фермента не столь значителен, как при сольтеряющей или вирильной форме, однако длительно существующий гормональный дисбаланс как на уровне желез внутренней секреции, так и на уровне высших звеньев регуляции может приводить к разнообразным нарушениям в работе репродуктивной системы, которые являются причиной бесплодия и невынашивания беременности у пациенток.

Цель работы: анализ литературы, посвященной современным представлениям о влиянии неклассической формы врожденной дисфункции коры надпочечников на репродуктивное здоровье женщин. Раскрытие роли нейроэндокринных нарушений в возникновении патологий организма и развитии бесплодия у пациенток.

По данным ВОЗ около 15% семейных пар репродуктивного возраста во всем мире сталкиваются с проблемой бесплодия . Так, распространенность бесплодных браков в европейских странах составляет около 10%, в США – около 15%, в России – 17,5% (4–4,5 млн супружеских пар) . Согласно данным Росстата за последние десятилетия все чаще регистрируется диагноз «бесплодие». С 1990 по 2012 гг. этот показатель вырос на 85% . Такая тенденция обусловлена влиянием множества факторов, таких как генитальная и экстрагенитальная патология одного или обоих супругов, неблагоприятные социально-экономические условия, вредные привычки (курение, употребление алкоголя в больших количествах, избыток или дефицит массы тела), экологическая обстановка. Ведущими формами женского бесплодия являются трубно-перитонеальная, эндокринная, маточная, шеечная, иммунологическая. Эндокринное женское бесплодие, возникающее вследствие нарушения нормального фолликулогенеза в яичниках и овуляции, выявляется у 30% бесплодных пар . К наиболее распространенным наследственным эндокринным заболеваниям, вызывающим нарушение работы репродуктивной системы, относится неклассическая форма врожденной дисфункции коры надпочечников (нфВДКН) .

Врожденная дисфункция коры надпочечников (адреногенитальный синдром, синдром Уилкинса) представляет собой наследственное заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования. Выделяют три формы адреногенитального синдрома: классическая (или сольтеряющая), вирильная и неклассическая (или постпубертатная). Последняя форма является самой распространенной и регистрируется в 0,1–0,2% случаев, а в некоторых обособленных группах при наличии близкородственных связей частота встречаемости может достигать 1–2% . Неклассическая форма врожденной дисфункции коры надпочечников развивается вследствие дефицита ферментов, участвующих в стероидогенезе. Наиболее часто данная патология возникает из-за нехватки фермента 21α-гидроксилаза (90% случаев) или 11β-гидроксилаза . Причиной развития нфВДКН является мутация структурных генов – преимущественно гена CYP21, который кодирует образование фермента 21α-гидроксилазы . Исходя из того, какая мутация произошла – точечная микроконверсия или крупные нарушения в виде делеции и конверсии, – будет наблюдаться разная степень недостаточности фермента. При сохранении его активности более 5% говорят о неклассической форме ВДКН .

Патогенез развития неклассической формы ВДКН при дефиците фермента 21α-гидроксилазы

Главным звеном патогенеза нфВДКН является блок на стадии синтеза кортизола. Известно, что холестерин служит предшественником прогестерона и 17-OH-прогестерона. Под действием фермента 21α-гидроксилазы данные соединения переходят в альдостерон и кортизол, однако в отсутствие фермента наблюдается их снижение, накапливается 17-OH-прогестерон (маркер ВДКН). Не использованный в пучковой зоне коры надпочечников, он утилизируется в сетчатой зоне, что сопровождается увеличением синтеза надпочечниковых андрогенов, преимущественно дегидроэпиандростерона (ДЭА) . ДЭА является предшественником андростендиона и тестостерона. Из-за недостатка кортизола по принципу отрицательной обратной связи стимулируется выработка АКТГ, и порочный круг замыкается (рисунок). Развивается непрерывная гиперсекреция АКТГ, ведущая к стойкой гиперстимуляции коркового вещества надпочечников. Гиперфункция коры надпочечников приводит к ее патологической гиперплазии .

Диагностика нфВДКН представляет собой проблему, что связано, во-первых, с разной степенью выраженности клинических проявлений заболевания. У пациенток отмечаются нерегулярный менструальный цикл, рост волос по мужскому типу, себорея, акне, возникающие в постпубертатном периоде. Перечисленные симптомы зависят от степени дефицита фермента и могут не проявляться клинически. Во-вторых, это связано с недостаточной осведомленностью врачей о ВДКН и преуменьшением значения этой эндокринопатии в патологии репродуктивной системы. Таким образом, диагностика не проводится, назначается симптоматическое лечение юношеского акне и гирсутизма, а нерегулярный менструальный цикл связывают с подростковым возрастом.

В современном представлении нфВДКН рассматривается как полиэндокринопатия, так как дисбаланс стероидных гормонов не только отражается в нарушениях на уровне надпочечников, но и вызывает изменения в регуляции высших звеньев репродуктивной системы и приводит к развитию ряда нарушений.

Данная патология может быть причиной возникновения недостаточности лютеиновой фазы цикла вследствие развития гиперпролактинемии, что проявляется нарушением формирования желтого тела, снижением выработки прогестерона и уменьшением толщины эндометрия матки < 10 мм к концу второй фазы менструального цикла (при норме до 17 мм) . Избыток пролактина при нфВДКН обусловлен повышением уровня гестагена 17-OH-прогестерона, оказывающего «пролактиногенный» эффект, и снижением тормозного влияния дофамина за счет ускорения его обратного захвата под действием стероидов надпочечников . Кроме этого, к пролактинингибирующим факторам относят глюкокортикоиды, уровень которых снижен при нфВДКН . Однако их влияние на пролактинотрофы значительно меньше. Патогенез нарушения репродуктивной системы обусловлен тем, что из-за воздействия избытка пролактина возрастает количество опиоидных нейропептидов (эндорфинов, энкефалинов) – ингибиторных модуляторов, действующих на синтез гонадолиберина в гипоталамусе, а также нарушается чувствительность гипоталамо-гипофизарной системы к эстрогенам . Следовательно, уменьшается синтез ЛГ и ФСГ в гипофизе. Также пролактин конкурентно ингибирует рецепторы гонадотропного гормона в яичниках, что обусловливает торможение стероидогенеза и снижение уровня эстрогенов. Блокируя рецепторы, пролактин нарушает стимулирующее действие ФСГ на ароматазу P450arom, препятствуя переходу андрогенов в эстрогены. Вследствие уменьшения образования эстрогенов нарушается созревание фолликулов и развитие лютеинового тела, что приводит к снижению синтеза прогестерона. Нечувствительность рецепторов яичников к ФСГ и ЛГ постепенно делает овуляцию невозможной . Таким образом, возникает стойкая гипофункция яичников, которая дополнительно усиливается возросшим уровнем надпочечниковых андрогенов, синтез которых стимулирует пролактин за счет увеличения выработки АКТГ. Клинически недостаточность лютеиновой фазы проявляется укорочением цикла менее 21 дня, олиго- или полименореей, ановуляторными циклами, галактореей, невынашиванием беременности и бесплодием. Также повышенная концентрация пролактина проявляется в снижении либидо и развитии кист, аденом и рака молочных желез .

Более подробное изучение нфВДКН позволило по-новому взглянуть на причины возникновения синдрома Форбса–Олбрайта . Как известно, данный синдром сопровождается гиперпролактинемией и увеличением надпочечниковых андрогенов, что клинически проявляется гирсутизмом, галактореей и отсутствием менструации, а также ожирением . Ранее считалось, что причиной возникновения данного синдрома являются нарушения деятельности гипофиза, однако недостаточное изучение стертых форм ВДКН и проведение гормонального обследования пациенток только при ярко выраженной клинической картине, сопровождающейся длительной аменореей, привело к искажению понимания причинно-следственных связей. Сейчас изучается теория, в которой нфВДКН рассматривается как причина возникновения синдрома Форбса–Олбрайта, так как доказано, что повышение уровня 17-OH-прогестерона, ДЭАС и тестостерона (надпочечниковых андрогенов) приводит к гиперпролактинемии. Повышенная концентрация пролактина обусловливает развитие нарушений в работе репродуктивной системы – аменореи и галактореи, а увеличение надпочечниковых андрогенов и 17-OH-прогестерона – ожирение и гирсутизм.

Гормональный дисбаланс, имеющийся при нфВДКН, может способствовать развитию хронической ановуляции . Причинами ее возникновения являются избыточный уровень пролактина и появление у женщин с дисфункцией надпочечников синдрома поликистозных яичников . Механизм развития нарушений репродуктивной системы при гиперпролактинемии сводится к влиянию избытка гормона, во-первых, на гипоталамус, что сопровождается подавлением выработки гонадолиберина и, следовательно, угнетением образования гонадотропина гипофизом. Во-вторых, в яичниках пролактин снижает образование стероидных гормонов, а также уменьшает их чувствительность к регуляторным влияниям гипофиза и подавляет секрецию прогестерона лютеинов телом.

Длительно существующая гиперандрогенемия подавляет в яичниках фолликулогенез. Это приводит к развитию синдрома вторичных поликистозных яичников (СПКЯ). Повышение количества андрогенов и яичникового, и надпочечникового генеза в конечном счете приводит к формированию порочного круга и развитию идентичных клинических симптомов. Диагноз СПКЯ регистрируется у четверти женщин репродуктивного возраста, столкнувшихся с проблемой бесплодия. При этом поликистозные яичники выявляют у 80–90% женщин с разными формами гиперандрогенемии . Под влиянием избыточного количества мужских половых гормонов в яичниках происходит рост примордиальных и первичных фолликулов . Дисбаланс половых гормонов с повышением уровня андрогенов вызывает ускорение роста фолликулов до антральных, препятствует их атрезии и инициирует поликистозную трансформацию яичников . Также гиперандрогенемия сопровождается ускоренным созреванием желтого тела и кистозной атрезией доминантного фолликула . При гистологическом исследовании обнаруживаются гиперплазированные клеток оболочки фолликулов (тека-клеток), часто с признаками лютеинизации, и гиперплазия стромы яичников, что обусловлено действием повышенного уровня ЛГ. Данные нарушения свидетельствуют об увеличении продукции андрогенов . Снижение секреции ФСГ обусловливает торможение образования эстрадиола и накопление андрогенов вследствие недостаточной стимуляции зернистых клеток и нарушения образования энзимов, ароматизирующих андрогены в эстрогены, – P450arom . Чем более выражен дефицит ФСГ и эстрогенов, тем больше накапливается незрелых гранулезных клеток, что приводит к постепенному увеличению выработки ингибина. Однако по принципу короткой петли обратной связи стимулируется выброс гонадотропного релизинг-гормона (ГнРГ) гипоталамусом. ГнРГ сильнее стимулирует выработку ЛГ, чем ФСГ, что проявляется относительной недостаточностью ФСГ, то есть возникает гонадотропная дисфункция. Таким образом, нарушение выработки ФСГ обусловлено действием ингибинов и ГнРГ. Описанные нарушения гипоталамо-гипофизарной системы, нарушения стероидогенеза, угнетение пролиферации фолликулярных клеток и утолщение белочной оболочки яичника способствуют развитию хронической ановуляции.

Прогрессирование патологических процессов в звеньях репродуктивной системы при адреногенитальном синдроме развивается постепенно. Отличительной чертой СПКЯ на фоне ВДКН является то, что вследствие повышенного уровня надпочечниковых андрогенов сначала поражается только один яичник, а нарушение структуры второго происходит позднее . Таким образом, при исследовании пациенток с ВДКН выявляется разная степень патологических изменений в яичниках. Также в отличие от первичных поликистозных яичников при адреногенитальном синдроме возможна спонтанная овуляция и даже беременность за счет функционирования гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы. Однако неполноценное формирование фолликулов, недостаточность желтого тела и, следовательно, дефицит прогестерона приводят к нарушению имплантации и ранней плацентации .

Установлено, что гиперандрогенемия и инсулинорезистентность часто сочетаются при СПКЯ. Свободные андрогены блокируют рецепторы инсулина, расположенные снаружи клеточной мембраны. Также они активируют внегонадный синтез эстрогена в жировой ткани, следовательно, запускается пролиферация адипоцитов, прогрессирует ожирение, что приводит к блокировке инсулиновых рецепторов внутри клетки . Избыток мужских половых гормонов, действуя на мышечную ткань, способствует увеличению в ней количества мышечных волокон 2-го типа, которые обладают меньшей чувствительностью к инсулину .

Помимо бесплодия, увеличение свободных андрогенов у пациенток приводит к изменениям в андрогензависимых тканях, что проявляется избыточным ростом волос по мужскому типу, себореей, появлением стрий, акне в форме комедонов, папул и кист, которые могут воспаляться и оставлять после устранения пигментные рубцы. У многих пациенток наблюдаются депрессивное подавленное состояние и избыточная масса тела (35–60% случаев) . Женщины с СПКЯ входят в группу повышенного риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, рака эндометрия и молочных желез.

Таким образом, можно сделать вывод, что полиморфизм клинических проявлений и разная степень их выраженности создают проблему не только на этапе выявления нфВДКН, но и при определении необходимости лечения. При этом особая опасность заключается в том, что многие пациентки не имеют выраженных симптомов, однако риск невынашивания беременности, мертворождения и ранней детской смертности в результате рождения детей с ВДКН является существенным. Вероятность рождения ребенка с классической формой составляет 2,5%, а с нфВДКН – не менее 15%, что также зависит от генотипа отца . Необходимо подчеркнуть, что диагноз нфВДКН практически никогда не регистрируется у мужчин, так как у них не наблюдается выраженных нарушений . Наибольшую угрозу для жизни новорожденного представляет сольтеряющая форма ВДКН. Ее проявления обусловлено блоком синтеза альдостерона, что приводит к значительной нехватке этого гормона . Вследствие этого в организме ребенка нарушается обратное всасывание натрия и воды, задерживаются ионы калия и хлориды. При этом варианте дисфункции надпочечников наблюдаются снижение тонуса мышц, нарушение кровоснабжения головного мозга и периферических тканей. У детей отмечаются гипотония, брадикардия, которая может переходить в атриовентрикулярную блокаду и синдром Морганьи–Адамса–Стокса, рвота, ведущая к обезвоживанию, метаболический ацидоз, нарастающая адинамия и судороги. Гиперандрогенемия у девочек приводит к развитию псевдогермафродитизма, у мальчиков половые органы развиваются по изосексуальному типу, однако это часто приводит к постановке ошибочного диагноза и выбору неправильной тактики лечения . Вирильная форма ВДКН развивается без сольтеряющего синдрома, при рождении отмечаются признаки неправильного строения половых органов у девочек (урогенитальный синус и гипертрофия клитора), при отсутствии лечения в постнатальном периоде рано наступает половое созревание (6–7 лет), из-за преждевременного замещения эпифизарной пластики костной тканью девочки имеют низкий рост. У них также возникают нарушение развития молочных желез и первичная аменорея, связанная с подавлением деятельности гипофизарно-яичниковой системы избытком андрогенов .

У беременных женщин с нфВДКН избыток андрогенов нарушает имплантацию плодного яйца, вызывает склероз сосудов миометрия и хориона, что ведет к развитию плацентарной недостаточности и невынашиванию беременности (76%) Также у данных пациенток регистрируются роды с последующим вторичным бесплодием (23,8%), самопроизвольное прерывание в сроки от 8 до 28 недель, замершая беременность .

Заключение. Исходя из вышеописанных изменений в организме женщин с нфВДКН можно сделать вывод, что возникающие нарушения репродуктивной и эндокринной систем могут вызывать осложнения в виде бесплодия, привычного невынашивания беременности, самопроизвольного прерывания беременности на ранних и поздних сроках гестации, рака эндометрия, яичников и молочной железы, полипов и миом матки, гиперплазии эндометрия, ожирения, развития инсулинорезистентности и сахарного диабета 2-го типа, повышения свертываемости крови и тромбозов, а также ухудшения качества жизни. Поэтому проведение диагностики нфВДКН действительно необходимо, так как только при выборе правильной тактики лечения врач может предотвратить описанные нарушения у пациенток.

Библиографическая ссылка

Петров Ю.А., Купина А.Д. ВЛИЯНИЕ НЕКЛАССИЧЕСКОЙ ФОРМЫ ВРОЖДЕННОЙ ДИСФУНКЦИИ КОРЫ НАДПОЧЕЧНИКОВ НА РЕПРОДУКТИВНОЕ ЗДОРОВЬЕ // Современные проблемы науки и образования. – 2019. – № 2.;
URL: http://science-education.ru/ru/article/view?id=28625 (дата обращения: 26.07.2020).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания» (Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления) «Современные проблемы науки и образования» список ВАК ИФ РИНЦ = 0.791 «Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.074 «Современные наукоемкие технологии» список ВАК ИФ РИНЦ = 0.909 «Успехи современного естествознания» список ВАК ИФ РИНЦ = 0.736 «Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований» ИФ РИНЦ = 0.570 «Международный журнал экспериментального образования» ИФ РИНЦ = 0.431 «Научное Обозрение. Биологические Науки» ИФ РИНЦ = 0.303 «Научное Обозрение. Медицинские Науки» ИФ РИНЦ = 0.380 «Научное Обозрение. Экономические Науки» ИФ РИНЦ = 0.600 «Научное Обозрение. Педагогические Науки» ИФ РИНЦ = 0.308 «European journal of natural history» ИФ РИНЦ = 1.369 Издание научной и учебно-методической литературы ISBN РИНЦ DOI

Одним из наиболее распространенных генетических патологий является врожденная дисфункция коры надпочечников. Данный термин объединяет целую группу заболеваний. Причиной развития недуга является неправильное продуцирование ферментов, образующих строительный материал для гормонов. Заболеванию сопутствуют нарушения в развитии гениталий и гиперандрогения.

Работа парных органов внутренней секреции тесно связана с функционированием гипоталамуса и гипофиза. Адренокортикотропный гормон или АКТГ синтезируется в гипофизе и оказывает влияние на функционирование эндокринной системы. Основное назначение АКТГ – синтез глюкокортикоидов, стимулирующих клетки и железы. При сбое в организме производится избыток одних гормонов, и не хватает других.

ВДКН передается и проявляется при условии, что оба родителя являются носителями мутантного гена, по аутосомно-рецессивному пути. Уровень заболеваемости у мальчиков и девочек одинаковый.

Механизм развития врожденной дисфункции

Парные эндокринные железы имеют два слоя – мозговой и корковый. Кора состоит из трех слоев, каждый из которых синтезирует стероидные гормоны определенной группы. Всего существует три вида гормонов-глюкокортикоидов, все они вырабатываются из холестерина:

  1. Альдостерон – вырабатывается в клубочковой зоне, увеличивает количество натрия в почках, выводит излишки калия и хлоридов. Регулирует циркуляцию крови и артериальное давление. Сигнализирует почкам, какие вещества должны вырабатываться в организме и с какой скоростью будут выводиться.
  2. Кортизол или глюкокортикоид – образуется в пучковой зоне, разрушает белки. Отвечает за энергообмен, регулируемый обменом глюкозы.
  3. Андрогены и эстрагены – половые гормоны, синтезируются во внутренней части коры сетчатой зоны.

Чтобы холестерин стал гормоном, он должен соединиться с определенным ферментом. Если какого-то фермента не хватает, то другой фермент смешивается с холестерином. В результате вместо альдостерона и кортизола могут вырабатываться одни только андрогены, и их количество становится превышено в несколько раз. В результате нарушаются обменные процессы в организме:

  • Недостаток глюкокортикоидов приводит к сбоям в образовании глюкозы. Ощущается общая слабость, понижается трудоспособность, наблюдается истощение, повышенная утомляемость.
  • Дефицит альдостерона – натрий выводится во время мочеиспускания, повышается содержание калия. Вместе с натрием выводится жидкость из организма, следствием чего становится пониженное давление. Понижается сосудистый тонус, ощущается нехватка катехоламинов.
  • Недостаток половых гормонов приводит к снижению выраженности вторичных половых признаков, у девочек клитор может напоминать половой член, а половые губы становятся похожими на мошонку. Мальчики могут рождаться с ложными женскими признаками. У детей в возрасте от двух лет начинают расти волосы на лобке. У многих пациентов диагностируется бесплодие.
  • Неправильная работа ЖКТ – снижается выработка соляной кислоты и трипсина. Больной не может есть, после каждого приема пищи чувствует тошноту, аппетит снижается.
  • Почечная недостаточность влияет на центральную нервную систему.
  • Начинается усиленная выработка кортикотропина, что способствует гиперпигментации на коже и слизистых оболочках.
  • Пациент ощущает себя подавленным, с возрастом могут развиваться комплексы, чувство неполноценности.

Симптомы врожденной дисфункции надпочечников

Проявления заболевания заметны с первых дней жизни ребенка. Но если больной начнет лечение и не будет пропускать прием препарата, то сможет избавиться от большей части характерных симптомов. На болезнь могут указывать различные проявления:

  • После полноценного восьмичасового сна нет ощущения бодрости – человек остается усталым, ему трудно сконцентрироваться.
  • Резкое изменение сахара в крови.
  • Слабость в течение дня – каждое движение дается с трудом, пациент плохо переносит физические нагрузки, ему трудно говорить и изъяснять свои мысли.
  • Нет аппетита, пища плохо усваивается, в желудке не выделяется достаточное количество соляной кислоты.
  • Снижение массы тела – поскольку еда почти не усваивается, человек становится слабым и обезвоженным.
  • Низкое артериальное давление вплоть до обморочного состояния.
  • При отдельных формах ВДКН или гипертонии у больного может быть повышенное АД.
  • Увеличенная пигментация – в первую очередь появляется на открытых участках тела, куда попадает ультрафиолетовое излучение. Также пигментные пятна образуются на сосках, половых органах и трущихся об одежду частях тела.
  • У малышей с ВДКН вес парных эндокринных желез в 5-10 раз выше нормы.
  • Излишнее оволосение на лобке и в подмышечных впадинах.
  • Девочки рождаются с ложными половыми органами противоположного пола, у мальчиков также может диагностироваться андрогенизация. Возможно разрастание клитора у лиц женского пола, матка не достигает нормальных размеров, как и грудь. Пенис слишком больших размеров у мальчиков.

Диагностика в стационаре

Тесты на врожденную дисфункцию коры эндокринных желез — надпочечников можно проводить как после, так и перед рождением малыша. Поскольку болезнь иногда проявляется не сразу, анализы сдают сразу после обнаружения симптомов. Если и у отца, и у матери в семье были страдающие от ВДКН, желательно пройти обследование до наступления беременности. Врач может заранее выяснить, насколько высока вероятность рождения больного ребенка.

Для исследования берут ткань или амниотическую жидкость. В подростковом возрасте достаточно анализа крови и осмотра врачом. Если ребенок рождается с вирилизованными внешними половыми органами, то обследование просто необходимо. Только так можно своевременно назначить лечение и избежать осложнений.

Сейчас имеются новые способы предсказания возможных рисков. Проводится генетический анализ на молекулярном уровне. Важно регулярно сдавать анализ на 17ОН-прогестерон, являющийся гормоном-предшественником кортизола. При отклонениях от нормы содержания можно судить о наличии различных патологий эндокринной системы. Повышение гормона может быть связано с появлением опухолей. В любом случае по динамике содержания 17ОН-прогестерона врач сможет обнаружить тревожные симптомы или убедиться в том, что состояние стабильное.

Схема лечения

Основная задача – снизить выработку кортикострероидов и восполнить недостаток глюкокортикоидов. Генетическое заболевание нельзя полностью устранить, но можно снизить проявления симптомов. Для этого пациент должен принимать гормональные препараты, снижающие выработку андрогенов. Нормализовать выработку половых гормонов и избавиться от бесплодия помогают препараты из класса глюкокортикоидов, такие как Преднизолон. Для быстрого снижения андрогенной гиперфункции назначают высокие дозировки.

Дексаметазон – это глюкокортикостероид синтетического происхождения. Является аналогом гормонов коркового слоя. Механизм воздействия близок к Преднизолону. Обладает противовоспалительным и успокаивающим действием, проникает в ЦНС. Входит в перечень жизненно важных препаратов. Задерживает натрий и воду в организме, способствует выделению калия. Вымывает кальций из костной ткани, понижает минерализацию ткани суставов. Прием глюкокортикоидов способствует феминизации у девочек. У пациенток начинают начинаются менструации. У мальчиков появляется сперматогенез, начинается нормальное развитие половых органов.

При сольтеряющем развитии болезни выписывают Гидрокортизон вкупе с Флудрокортизоном. Дозировка подбирается индивидуально. Гормональные средства против врожденной наследуемой дисфункции коры надпочечников назначаются только квалифицированным эндокринологом. Лечение должно проводиться в течении всей жизни, без перерывов. Временное прекращение курса вредит здоровью – возникают рецидивы, могут образовываться опухоли в надпочечниках.

Поскольку в большинстве случаев половые органы имеют неправильное строение, может потребоваться хирургическое вмешательство. Если клитор и половые губы сформировались с патологиями, исправить их можно путем проведения пластической операции. Но проводить ее нужно в раннем возрасте. Также, обращаются к хирургу на тяжелых стадиях, когда требуется удаление опухоли или всего органа.

Причины и последовательность развития заболевания

В основе врожденной дисфункции или гиперплазии коры – нарушение транспортных белковых соединений. Гормоны необходимы не только для роста, но и для нормального функционирования организма. Для этой патологии характерно нарушение синтеза кортизола. Последствием врожденной патологии является превышение уровня вырабатываемого аденогипофизом гормона, ответственного за нормальное функционирование эндокринной системы. В результате проявления рецессивного гена может поражаться только один фермент.

Развитие симптомов заболевания зависит от того, в какой стадии развития будет находиться зародыш в тот момент, когда на него начнут воздействовать андрогены. К этому времени пол ребенка сформирован, развиты половые органы. При рождении у детей с ВДКН гениталии зачастую имеют неправильное строение. Иногда даже не получается без специального обследование правильно определить пол новорожденного.

Формы проявления генетической болезни

Врожденная дисфункция коры надпочечников может быть вызвана дефицитом одного из нижеперечисленных ферментов:

  1. 21-гидроксилазы – опасность представляют разновидности недуга, при которых фермент полностью блокируется. В таком случае развивается сольтеряющий синдром. При отказе от лечения в стационаре, дети погибают, не дожив до годовалого возраста.
  2. 3—ol-дегидрогеназы – встречается довольно редко, тяжело переносится организмом. На начальных стадиях выработки альдостерона и кортизола наблюдаются нарушения. Отмечается синдром потери соли. У лиц женского пола вирилизация слабая.
  3. 11-гидроксилазы – происходит задержка хлоридов и натрия. У малышей неправильно формируются половые органы, давление обычно повышенное. По симптомам напоминает вирильную форму, но с проявлениями артериальной гипертензии.
  4. 17—гидроксилазы – проблемы с синтезом половых гормонов – эстрогена и андрогена. Выявляется гипертония, нехватка калия, алкалоз. У детей по мере развития не до конца развиваются половые органы.
  5. 18-гидроксилазы – нехватка альдостерона приводит к тяжелым формам сольтеряющего синдрома врожденной дисфункции коры желез эндокринной системы – надпочечников. Большая смертность среди новорожденных.
  6. 20, 22-десмолазы – не синтезируется альдостерон, андрогены и кортизол. Наблюдается потеря минеральных солей. Данная форма часто становится причиной смерти в юном возрасте. У детей женского пола гениталии формируются без отклонений, а мальчики рождаются с феминизированными гениталиями. При этом, лица мужского пола не являются гермафродитами. Женские наружные органы – ложные.

Помимо перечисленных проявлений патологии, существует еще несколько редких форм. Их всего две – одна с гипогликемическими приступами, а другая – с частыми этиохоланолоновыми лихорадками.

Гипертоническая форма врожденной дисфункции коры эндокринных желез – надпочечников вызывается дефицитом 11-гидроксилазы. Данный подвид редко встречается, опасен последствиями. Повышенное давление в данном случае не лечится классическими препаратами для гипертоников. Это может привести к почечной недостаточности или нарушению мозгового кровообращения.

Наиболее распространенная форма врожденной дисфункции коры эндокринных желез – надпочечников, встречается у 90% больных. Из-за недостатка 21-гидроксилазы нарушаются обменные процессы. Формируется дефицит глюкокортикоидов – альдостерона и кортизола. В результате активизируется выработка АКТГ, провоцирующего гиперплазию. Вырабатывается излишнее количество андрогенов – мужских гормонов, избыток которых опасен не только для женщин, но и для мужчин.

Выделяют несколько вариантов этой патологии. ВДКН проявляется в четырех основных формах:

  • Сольтеряющая – наиболее тяжелая, вызывает дефицит минералокортикоидов и глюкокортикоидов в организме. Наружные половые органы имеют аномальное строение.
  • Вирильная простая – встречается при умеренной недостаточности фермента. Отмечается избытком андрогенов, вызывающих неправильное формирование гениталий, мужские признаки и оволосение у девочек.
  • Неклассическая или постубертатная – легкий дефицит 21-гидроксилазы. Признаки гермафродитизма у детей отсутствуют. Выработка андрогенов повышается незначительно. Только у 20-50% больных женского пола имеются проявления андрогенитального синдрома. Часто развивается бесплодие, полное отсутствие менструаций или сбои менструального цикла.

Наиболее распространенной считается вирильная форма. Также часто наблюдается сольтеряющая. Болезнь начинает развиваться, пока ребенок еще в утробе матери. Вскоре после рождения проявляются симптомы. Есть и исключения, в отдельных случаях патология диагностируется, когда ребенок подрастет.

Помощь при остром состоянии

Острая недостаточность функции надпочечников у малышей – опасное состояние при врожденной патологии – дисфункции коры надпочечников. Оно может закончиться летальным исходом, если вовремя не принять меры. Быстро понижается содержание минерало- и глюкокортикоидов. Быстро увеличивается потеря H20. Проявляется коллапс сердечно-сосудистой системы. Сильны ощущения сбоя ЖКТ, сердце может остановиться.

Причин недостаточности может быть много, например:

  1. Родовая травма или удушье у младенцев.
  2. Кризы — внезапное усиление недуга
  3. Самые разнообразные вирусы и инфекции в случае недостатка выработки гормонов.
  4. Кровоизлияние при серьезных воспалительных процессах.
  5. Удаление операционным путем надпочечников при болезни Кушинга.
  6. Крупные переломы, ожоги, кровоточащие раны.

Когда наблюдается острая недостаточность, на диагностику не хватает времени. Необходимо оказание незамедлительной медицинской помощи. От скорости выполнения операций зависит жизнь пациента. Проявления острой надпочечниковой недостаточности:

  • Прогрессирующее снижение артериального давления до 30 мм. рт. ст.
  • Тахикардия, сменяющаяся брадикардией.
  • Расстройство пищеварения, рвота и жидкий стул.
  • Кровоточивость в местах инъекций.
  • Слабость в мышцах, судороги, обмороки.

Неотложная помощь в сложных ситуациях:

  • Внутривенно вводят плазму. Также вводить раствор глюкозы через капельницу и хлорида натрия. Запрещено применять таблетки калия. Одновременно проводить заместительную гормонотерапию Гидрокортизоном.
  • Первую дозировку средства разделить следующим образом: половину ввести внутривенно, другую часть внутримышечно для создания запаса гормонов.
  • Остальную часть лекарство вводят равными дозами каждые три-четыре часа.
  • При сосудистой недостаточности, трудно поддающейся купированию, необходимо ввести Дезоксикортикостерон Ацетат.
  • Если очень низкое артериальное давление, нужно внутривенно вводить Допамин.
  • При судорогах в сочетании с пониженным уровнем сахара в крови вводить раствор глюкозы внутривенно струйно.

Диета для пациентов с ВДКН

Оптимизировать работу желез внутренней секреции помогает не только медикаментозная терапия. С помощью диеты можно убрать или снизить проявления неприятных симптомов. Нужно придерживаться следующих рекомендаций:

  • Поскольку гормоны организм вырабатывает из холестерина, необходимо следить, чтобы его уровень не снижался. Содержится холестерин в топленом масле и мясе птицы.
  • Рекомендована тушеная печень и любое нежирное мясо.
  • Восполнить дефицит питательных веществ помогут семена тыквы.
  • Важно, чтобы в меню всегда были свежие овощи.
  • Желательно отказаться от сахара и его заменителей, мучных продуктов, содержащих клейковину круп.
  • Постарайтесь не пить чай и кофе.
  • Повысить уровень альдостерона поможет прием соли, лучше морской.
  • Чтобы избежать падения уровня кортизола в середине дня, ешьте белковую пищу.

Желательно принимать калорийную пищу в первой половине дня. Нагружать желудок перед сном вредно. Людям с дисфункцией коры эндокринных желез – надпочечников противопоказаны излишние физические нагрузки.

Надпочечники являются железами эндокринной системы. Они играют важную роль в регулировании процессов внутри организма. Если человек узнает, что страдает врожденной патологией – дисфункцией коры надпочечников, он должен встать на учет у эндокринолога. Без своевременного лечения болезнь может привести не только к осложнениям, но и летальному исходу. Детям необходимо проходить обследование не менее двух раз в течение года.

Врожденная дисфункция коры надпочечников (ВДКН, врожденная вирилизирующая гиперплазия коры надпочечников, адреногенитальный синдром) является наследственным заболеванием, в основе которого лежит ферментативный дефект на различных этапах стероидогенеза, приводящий к дефициту синтеза кортизола и/или альдостерона. В настоящее время получены сведения о генетических дефектах этого заболевания, разработаны методы пренатального и неонатального скрининга 21-гидроксилазного дефицита. Своевременная диагностика и правильное лечение способствуют нормальному формированию физического и полового развития.

Физиология надпочечников

Надпочечники состоят из двух анатомических слоев: коркового и мозгового. Корковая ткань имеет три зоны, которые вырабатывают различные стероидные гормоны: клубочковая, пучковая и сетчатая. Исходной структурой биосинтеза этих гормонов является холестерин. Он синтезируется в самих надпочениках из ацетата и частично поступает с микрочастицами липопротеидов низкой плотности. В митохондриях из холестерина образуется прегненолон. В разных зонах последний подвергается различным превращениям.

В клубочковой зоне из него образуется прогестерон, с последующим синтезом дезоксикортикостерона (ДОК) — соединения, обладающего умеренной минералокортикоидной активностью. Основным продуктом клубочковой зоны является альдостерон с максимальным минералокортикоидным эффектом. Альдостерон в почечных канальцах задерживает натрий и выводит калий.

В пучковой зоне прегненолон через ряд промежуточных продуктов превращается в 17a-гидроксипрогестерон, последний под воздействием фермента 21-гидроксилазы превращается в 11-дезоксикортизол, предшественник кортизола.

Среди продуктов пучковой и сетчатой зоны имеются С-19 стероиды, обладающие андрогенной активностью, — дегидроэпиандростерон (ДГЭА), андростендион, тестостерон. Андрогеновая активность надпочечниковых стероидов в основном обусловлена их способностью преобразовываться в тестостерон.

В процессе стероидогенеза принимают участие несколько ферментных систем. Для биосинтеза кортизола и альдостерона необходимы 21-гидроксилаза и 11-гидроксилаза, которые экспрессируются только в надпочечниках. Другие ферменты являются общими для надпочечников и гонад . Контролирует глюкокортикоидную функцию надпочечников адренокортикотропный гормон гипофиза (АКТГ) по типу обратной связи. Синтез и секреция альдостерона зависят от ренин-ангиотензиновой системы, уровня калия в сыворотке крови и в меньшей степени от гипофиза.

Этиопатогенез

Ферментативные дефекты при ВДКН обусловлены мутациями генов. В настоящее время выявлены многочисленные точечные мутации генов, определяющих тот или иной дефицит ферментов, коррелирующий с клиникой глюко- и минералокортикоидной недостаточности и выраженностью вирилизации.

Надпочечники секретируют стероиды, единым субстратом которых является холестерин. Под влиянием 11α-гидроксилазы из него образуются все предшественники кортикостероидов. При дефекте этого фермента нарушается синтез всех гормонов коры надпочечников — глюкокортикоидов, минералокортикоидов, андрогенов и формируется липоидная гиперплазия надпочечников, очень редкая форма заболевания. Практически все больные умирают в раннем детском возрасте.

Кортизол, местом синтеза которого является кора надпочечников при участии ферментов 17-гидроксилазы, 21-гидроксилазы, 3β-гидроксистероид дегидрогеназы (3β-ГСД), образуется через промежуточные продукты обмена 17а-оксигидропрогестерон и 11-дезоксикортизол.

Минералокортикоиды находятся под контролем 3β-ГСД, 21-гидроксилазы, 11β-гидроксилазы и синтезируются в клубочковой зоне надпочечников.

Синтез андрогенов происходит в сетчатом слое коры надпочечников и у большинства больных с ВДКН не страдает.

В подавляющем числе случаев выявляется дефицит фермента 21-гидроксилазы, который встречается с частотой 1:14 000 новорожденных, а в Российской Федерации 1:9500. Диагностика этого заболевания важна с первой недели жизни ребенка. Другие формы ВДКН встречаются редко: дефект STAR, дефицит 11α-гидроксилазы, дефицит 17α-гидроксилазы, 3β-ГСД, дефицит 21-гидроксилазы, дефицит 11β-гидроксилазы, дефицит оксидоредуктазы .

Дефицит 11β-гидроксилазы вызывает нарушение синтеза кортизола и приводит к избыточной продукции 11-дезоксикортикостерона, который способствует задержке натрия и воды в организме. Артериальная гипертензия и вирилизация наружных половых органов характерная картина для этой формы ВДКН.

Фермент 3β-ГСД участвует в биосинтезе минералокортикоидов, глюкокортикоидов, андрогенов. При дефиците этого фермента рано развиваются симптомы обезвоживания, рвота. Наружные половые органы как у девочек, так и у мальчиков имеют черты гермафродитного строения из-за дефицита активных андрогенов.

Снижение активности 17-гидроксилазы приводит к нарушению синтеза кортизола и половых гормонов, что обуславливает недоразвитие наружных гениталий у мальчиков и гипогонадизм у девочек в пубертатном периоде.

21-гидроксилаза участвует в биосинтезе кортизола и минералокортикоидов. При умеренном дефиците этого фермента снижается продукция кортизола, что вызывает повышение секреции АКТГ. Минералокортикоидная недостаточность чаще сопровождается грубым дефицитом 21-гидроксилазы. Снижение выработки дезоксикортикостерона и альдостерона стимулирует рениновую активность плазмы и, соответственно, ангиотензина II.

При ВДКН дефект перечисленных ферментных систем, обеспечивающих синтез глюкокортикоидов в системе гипоталамус–гипофиз–надпочечники, по принципу обратной связи вызывает избыточное выделение аденогипофизом АКТГ, который приводит к значительному повышению предшественников кортизола или альдостерона с избыточной одновременной продукцией адреналовых андрогенов.

В базальных клетках аденогипофиза помимо АКТГ образуется a- и β-меланоцитостимулирующие гормоны, общим предшественником которых является проопиомеланокортин. Продукция последнего стимулируется кортиколиберином, гормоном гипоталамуса и угнетается кортизолом.

Клинические особенности

В практике врача встречаются три основные формы болезни: вирильная, сольтеряющая и реже гипертоническая.

Вирильная форма ВДКН развивается при умеренном дефиците фермента 21-гидроксилазы и связана с действием надпочечниковых андрогенов, без выраженных симптомов глюко- и минералокортикоидной недостаточности.

Активная вирилизация плода начинается с 20–25 недели гестации, когда запускается гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая ось. При рождении наружные половые органы девочек имеют гетеросексуальное строение: различная степень гипертрофии клитора; сращенные большие половые губы напоминают мошонку, что формирует единое мочеполовое отверстие у основания клитора — урогенитальный синус. У некоторых больных внутриутробная андрогенизация настолько выражена, что наружные половые органы чрезвычайно сходны с мужскими, и нередко девочкам при рождении присваивается мужской гражданский пол. Гипертрофированный клитор напоминает нормальный половой член, мочеполовое отверстие открывается чаще снизу ствола на разном уровне его протяженности, давая повод для постановки диагноза «гипоспадия» .

Формирование наружных половых органов у мальчиков происходит по изосексуальному типу — при рождении ребенка можно заметить небольшое увеличение полового члена. Следует отметить, что в период новорожденности поставить диагноз вирильной формы ВДКН у мальчиков весьма затруднительно, т. к. явных нарушений в развитии половых органов не определяется. Однако у некоторых больных мужского пола с рождения можно заметить увеличение полового члена, морщинистость мошонки, пигментацию срединного шва пениса, кожи мошонки, срединной линии живота, ареолы сосков.

В постантенатальном периоде продолжается избыточная секреция андрогенов, усиливаются симптомы вирилизации. Если диагноз ВДКН не поставили своевременно, не начато соответствующее лечение, то вследствие анаболического действия андрогенов в первые годы дети быстро растут, у них активно развивается скелетная мускулатура, появляется грубый голос, гирсутизм (оволосение по мужскому типу на лице, груди, животе, конечностях), т. е. признаки маскулинизации. У девочек увеличивается размер клитора, отмечается его напряжение. У мальчиков ускоряется рост полового члена, рано появляются эрекции.

У девочек в пре- и пубертатном периодах отсутствуют вторичные половые признаки и менструации. Повышенная секреция андрогенов надпочечниками по принципу обратной связи блокирует выделение гонадотропинов в аденогипофизе. У девочек по этой причине яичники уменьшены в размерах, с множественными кистами, матка недоразвита, а у мальчиков угнетается развитие тестикул — они остаются допубертатными. У взрослых, не леченных больных, нередко наблюдается олигоспермия. У лиц обоего пола значительно ускоряется дифференцировка скелета («костный» возраст опережает паспортный). К 10–12 годам происходит закрытие эпифизарных зон роста костей, что определяет конечную низкорослость больных. Пропорции тела у них нарушены: широкий плечевой пояс, узкий таз, хорошо развитая мускулатура. У девочек не развиваются молочные железы .

Степень выраженности влияния андрогенов при дефиците 21-гидроксилазы связана с индивидуальными особенностями метаболизма предшественников андрогенов и различием в активности периферических рецепторов андрогенов.

Сольтеряющая форма обусловлена более выраженным дефицитом фермента 21-гидроксилазы. Болезнь проявляется с первых недель после рождения и представляет серьезную угрозу жизни больному ребенку. Клинически эта форма характеризуется рвотой, расстройством стула, дегидратацией, снижением артериального давления (АД). У таких детей следует обратить внимание на потемнение кожи, реже — слизистых оболочек. Происходит быстрая потеря массы тела ребенка, что можно охарактеризовать как аддисонический криз. Клинические проявления болезни связаны со снижением биосинтеза альдостерона, что приводит к потере натрия через почки, кишечник, потовые железы. Эти симптомы болезни являются ведущими и часто приводят к диагнозу острого кишечного токсикоза и экзикоза как инфекционного, так и ферментативного характера (лактазная недостаточность).

Особенности в нарушении строения наружных половых органов у девочек быстро направляют мысли врача на возможность ВДКН. У мальчиков диагноз вызывает определенные затруднения. Однако именно эта форма болезни приводит впервые к правильному диагнозу у них при соответствующих электролитных нарушениях и результатах других лабораторных инструментальных методов обследования.

Гипертоническая форма ВДКН встречается в популяции в 10 раз реже, чем предыдущие формы, и обусловлена дефектом гена, контролирующего 11β-гидроксилазу. Дефицит этого фермента приводит к недостаточному образованию кортизола, что стимулирует выработку АКТГ. Повышается количество стероидов, предшествующих ферментативному блоку: 11-дезоксикортизола и 11-дезоксикортикостерона, надпочечниковых андрогенов. В клинической картине болезни, кроме симптомов вирилизации, повышение АД за счет 11-дезоксикортикостерона, обладающего минералокортикоидной активностью. Это способствует задержке натрия и жидкости в организме. Последние два фактора приводят к повышению АД, которое обнаруживается в связи с трудностью его измерения у детей раннего возраста в 3–4 года, вследствие длительно текущей гипертонии могут быть выражены изменения со стороны глаз, сердца и почек. Имеется корреляция между степенью вирилизации наружных половых органов и артериальной гипертензией. При этой форме ВДКН отсутствует гиперплазия юкстагломерулярного аппарата и уровень активности ренина в плазме не повышен .

При ВДКН у детей обоих полов истинный пубертат наступает позже. У девочек нормальный менструальный цикл может быть только при применении сбалансированной гормональной терапии. Но у детей, лечение которых начато поздно, после появления сесамовидной косточки (рентгенография кисти рук), возможно преждевременное половое развитие. Причина этого феномена объясняется активацией гипоталамуса после уменьшения выделения надпочечниковых андрогенов в результате глюкокортикоидной терапии. В этих случаях ростовой прогноз ухудшается.

У девочек с дефицитом 21-гидроксилазы в раннем возрасте преобладают маскулинный тип телосложения, а также мальчиковые черты поведения — предпочтение механических игрушек, более жесткий тип общения со сверстниками. Интеллектуальное развитие таких детей не страдает.

Новорожденный, имеющий бисексуальное строение наружных половых органов, должен быть обязательно осмотрен эндокринологом и урологом. Необходимо провести пальпацию в области расщепленной мошонки на наличие тестикул. При отсутствии их назначается ультразвуковое исследование (УЗИ) органов малого таза и надпочечников. У больных с женским биологическим полом видны гипоплазированная матка, надпочечники увеличены в размере, однородны, с четкими ровными контурами. При длительном течении заболевания надпочечники становятся аденоматозными с неровными краями.

Диагностика

С первых дней жизни ребенка вирильная и сольтеряющие формы болезни характеризуются высоким уровнем 17-оксипрогестерона в крови, который в 10–100 раз превышает нормальные показатели (15–20 нмоль/л). С учетом суточного ритма исследование 17-оксипрогестерона достаточно проводить один раз, в интервале от 7 до 9 часов утра, для чего необходимо взять каплю крови ребенка на фильтровальную бумагу на 2–5 день жизни. Неонатальный скрининг эффективен для диагностики классических форм дефицита 21-гидроксилазы. Известна возможность проведения этого теста и со слюной ребенка, а также в амниотической жидкости в первый триместр беременности с целью пренатальной диагностики ВДКН. В нашей стране неонатальный скрининг проводят с 2006 г. При положительном результате повторно проводят исследование. В сомнительных случаях с целью подтверждения заболевания проводят ретестирование с использованием тандемной масс-спектрометрии и молекулярно-генетического анализа .

Важным диагностическим критерием служит определение тестостерона, но в более поздние сроки — с 4–5 месяцев жизни. Уровень его обычно повышается в 5–10 раз по сравнению с нормальными показателями (0,17–0,7 нмоль/мл).

Помогает в диагностике дефицита 21-гидроксилазы повышение уровня АКТГ, а у больных с сольтеряющей формой одновременно возрастает активность ренина плазмы. При гипертонической форме ВДКН повышен уровень 11-дезоксикортизола и 11-дезоксикортикостерона в крови, непосредственных предшественников ферментативного блока 11β-гидроксилазы. В диагностике неклассической формы дефицита 21-гидроксилазы и дифференциальной диагностике редких форм ВДКН является проба с синактеном с определением широкого спектра стероидов.

При рождении ребенка с интер- или гетеросексуальным строением наружных гениталий обязательным диагностическим методом исследования должно являться определение полового хроматина и кариотипа. Выявление кариотипа 46ХХ у такого ребенка с большей вероятностью может говорить о наличии 21-гидроксилазной недостаточности. Иногда указанные исследования необходимы и у мальчиков с двусторонним брюшным крипторхизмом и гипоспадией уретры, что также может вызвать сомнение в правильном установлении пола ребенка.

Характерным признаком сольтеряющей формы ВДКН при лабораторном исследовании является нарастание уровня натрия и хлора. Изменяется соотношение натрия к калию в сторону снижения. Гиперкалиемия может быть выявлена и на электрокардиографии. Всем новорожденным мужского пола с клиническими признаками обез­воживания, сочетающимися с гиперкалиемией и гипонатриемией, необходимо исследовать содержание 17-оксипрогестерона в крови.

Для диагностики ВДКН и уточнения половой принадлежности необходимо проводить УЗИ надпочечников, матки, яичников. В норме на УЗИ надпочечники имеют треугольную или округлую форму, при ВДКН определяется их гиперплазия, которую одновременно необходимо дифференцировать с андростеромой. При опухолях надпочечников проба с дексаметазоном должна быть отрицательной, высокая концентрация ДГЭА-С не изменяется на этом фоне. В настоящее время используется также компьютерная томография надпочечников и внутренних гениталий.

Лечение

Основной задачей лечения является заместительная терапия глюкокортикоидами при вирильной форме и глюко- и минералокортикоидами — при сольтеряющей форме ВДКН. Назначение этих гормонов подавляет избыточную секрецию АКТГ и снижает уровень стероидов, секреция которых повышена в результате ферментативного дефекта. При регулярном применении кортикостероидов уменьшается вирилизация гениталий, дети нормально растут, у девочек под влиянием собственных овариальных гормонов развиваются молочные железы, происходит становление менструального цикла. У мальчиков в обычные сроки начинается истинное половое развитие, появляется сперматогенез.

При лечении вирильной формы ВДКН используются глюкокортикоиды: гидрокортизон, преднизолон, дексаметазон. Последние два препарата обладают пролонгированным эффектом, поэтому могут быстро привести к симптомам передозировки. В настоящее время в связи с появлением таблетированной формы гидрокортизона (Кортеф) рекомендуется начинать лечение, особенно детей раннего возраста, этим препаратом. Он назначается из расчета 10–20 мг/м2 поверхности тела. У детей грудного возраста суточная потребность в гидрокортизоне может быть выше, но длительное применение его в максимальной дозе может вызвать побочные действия. Препарат распределяется в течение суток равномерно (7.00–15.00–20.00). Преднизолон и особенно дексаметазон обладают более выраженным подавляющим эффектом на продукцию АКТГ передней доли гипофиза. Эти препараты следует рекомендовать детям старшего возраста, у которых зоны роста близки к закрытию. Суточная доза данных препаратов подбирается индивидуально и составляет для преднизолона 2–4 мг/м2, для дексаметазона 0,25–0,3 мг/м2. Распределять преднизолон следует в соответствии с суточным ритмом АКТГ в 2 приема: в 6–7 часов утра 1/2–1/3 дозы и 2/3 или 1/2 вечером перед сном. Дексаметазон, учитывая его длительную биологическую активность (36 часов), принимается однократно в вечерние часы. Лечение глюкокортикоидами должно проводиться ежедневно и пожизненно .

Критериями компенсации при вирильной форме болезни являются нормализация темпов роста и полового развития, скелетного созревания, отсутствие признаков прогрессирования вирилизации и кризов острой надпочечниковой недостаточности, снижение 17а-гидропрогестерона и тестостерона в крови. При возникновении у больных интеркуррентных заболеваний необходимо увеличивать дозы глюкокортикоидов в 1,5–2 раза.

Детям с сольтеряющей формой ВДКН необходимо назначить минералокортикоиды. Среди них широко в практике используется флудрокортизон, в таблетке которого содержится 0,1 мг препарата. Суточная доза составляет 0,05–0,3 мг и распределяется в 2–3 приема: утром, перед обедом, иногда перед сном. Лечение следует начинать с меньших доз — 1/4–1/2 таблетки. В дальнейшем под контролем общего состояния больного и уровня электролитов крови, а также данных электрокардиографии (ЭКГ) дозу корригируют. У детей первого года жизни потребность в минералокортикоидах выше и у некоторых детей может составлять 0,3 мг в сутки. С пищей рекомендуется дополнительно принимать поваренную соль (1–4 г). Об адекватности применяемой дозы можно судить по показателю рениновой активности, который снижается при избыточной дозе и повышается при недостаточности.

Критериями правильного лечения сольтеряющей формы ВДКН являются исчезновение дегидратации, тошноты, рвоты, нормализации АД, содержания натрия и калия в сыворотке крови. Следует обратить внимание на необходимость наиболее адекватной терапии этих больных. Нужно помнить, что перерыв в лечении неизбежно приводит к рецидиву заболевания, а большие дозы глюкокортикоидов — к быстрому нарастанию веса, гипертонии, появлению стрий на коже, матронизму, остеопорозу, снижению иммунитета, образованию язв в желудке и кишечнике, повышению уровня сахара в крови. В связи с этим необходим систематический контроль дозы препарата по данным 17ОНП, а также уровня активности ренина в плазме. Содержание 17ОНП в сыворотке может превышать нормальные показатели не более чем в 2 раза.

При возникновении у больных ВДКН интеркуррентных заболеваний, протекающих с фебрильной температурой, рвотой, а также хирургических вмешательств необходимо увеличивать дозы глюкокортикоидов в 2–3 раза. В некоторых случаях необходимо перевести больного на парентеральное введение гидрокортизона в дозе 100 мг/м2, распределяя дозу на 4 приема.

Тяжелым осложнением сольтеряющей формы ВДКН является криз острой надпочечниковой недостаточности, который проявляется бледностью кожных покровов, акроцианозом, похолоданием конечностей, профузным потом, гипотермией, тошнотой, рвотой, жидким стулом. У маленьких детей быстро нарастают симптомы экси­коза — западение большого родничка, заостренные черты лица, сухость кожи, снижение тургора ткани, снижение АД, тахикардия. В крови нарастает уровень калия и снижается содержание натрия, меняется соотношение натрия к калию, оно снижается до 20 и ниже (норма 30). Гиперкалиемия может вызвать блокаду сердца с последующей остановкой его. Все это требует срочной лечебной помощи больным. Для выведения из криза необходима не только заместительная гормональная терапия, но и борьба с дегидратацией. С этой целью используются капельное внутривенное введение физраствора и 5% раствора глюкозы из расчета 100–150 мл на кг массы тела в сутки и внутривенное введение гидрокортизона 10–30 мг на кг массы тела в сутки или преднизолона 10–15 мг на кг массы тела, распределенные на 4–6 приемов, а также ДОКСА не менее 2–3 мг в течение первых суток.

Следует заметить, что применение преднизолона, мало влияющего на задержку жидкости, вместо гидрокортизона ведет к более медленной компенсации обменных процессов во время аддисонических кризов. Более того, применение таких препаратов, как дексаметазон или метилпреднизолон, в данной ситуации нецелесообразно, т. к. они обладают только глюкокортикоидной активностью в отличие от гидрокортизона.

В последующие сутки продолжается инфузионная терапия с постепенным снижением глюкокортикоидов и минералокортикоидов. После улучшения состояния пероральное лечение гидрокортизоном по 12,5–25–50 мг каждые 6 часов. Вместо ДОКСА при стабильном улучшении состояния через 3–5 дней назначают лечение флудрокортизоном, который обладает выраженным минералокортикоидным свойством (в 5–10 раз превышает ДОКСА) и умеренным глюкокортикоидным эффектом. Лечение надо начинать с меньших доз — 1/4 или 1/2 таблетки один раз утром. В дальнейшем под контролем общего состояния больного и уровня электролитов крови, а также данных ЭКГ дозу флудрокортизона увеличивают до 1, а иногда до 2 таблеток в сутки, при этом можно уменьшить дозу гидрокортизона или преднизолона.

При назначении минералокортикоидов нужно следить за симптомами возможной передозировки препарата: появление отечности, повышение АД, парестезии, параличи, повышение уровня натрия в крови. В этих случаях достаточно сократить дозу препарата или временно отменить его, прервать дачу поваренной соли. Следует назначить хлористый калий в растворе или в порошке. При выраженной гипокалиемии показано в/в капельное введение 4% хлорида калия 10–15 мл в 250 мл 5% раствора глюкозы.

К отработанной схеме лечения переходят при отсутствии рвоты, нормализации стула. Как уже было сказано, гипертоническая форма ВДКН у детей встречается очень редко. При лечении этой формы наряду с глюкокортикоидами назначаются гипотензивные препараты. Применение только гипотензивных средств не эффективно.

Хирургическое лечение при ВДКН применяется у лиц с генетическим и гонадным женским полом для устранения вирильных нарушений наружных гениталий и осуществляется только в специализированных клиниках. Корригирующая пластическая операция на фоне адекватной гормонотерапии проводится через год после начала лечения: на первом этапе производят клитеротомию, на втором — ближе к пубертатному периоду — вскрытие урогенитального синуса (интроитопластику). Даже при резкой вирилизации наружных гениталий не встает вопрос об образовании искусственного влагалища, т. к. оно развивается до обычных размеров под влиянием систематического лечения глюкокортикоидными препаратами. Хирургическое лечение продиктовано не только косметической необходимостью. Гетеросексуальное строение наружных гениталий может приводить к патологическому формированию личности и даже к суициду. Корригирующая операция направлена на реализацию возможности нормальной половой жизни и выполнения детородной функции .

Выбор пола у больных ВДКН является очень важным вопросом, который может быть правильно решен при раннем распознавании болезни — в первую неделю жизни. Но, к сожалению, нередко при выраженной вирилизациии наружных половых органов девочки с рождения регистрируются как мальчики и получают соответствующее воспитание. При ВДКН у лиц с генетическим и гонадным женским полом единственно целесообразным решением является выбор женского пола не только в первые 2 года жизни, но в любом возрасте, в котором впервые был правильно определен биологический женский пол.

Однако перемена пола — очень сложный вопрос для больного, особенно в пре- и пубертатном периоде. При этом необходимо, учитывая возраст больного, знать его психосоциальные и психосексуальные установки. Подчас нужна длительная постепенная психологическая подготовка, а после перемены гражданского пола — продолжительная адаптация. Нередко семье больного приходится сменить место жительства для меньшей психологической травматизации ребенка и всей семьи. Пациенты, пожелавшие сохранить ошибочно присвоенный им мужской пол, обречены на бесплодие, на невозможность полноценной жизни из-за порока развития «полового члена», на необходимость применять андрогены на фоне глюкокортикоидной терапии. Кроме того, приходится прибегать к оперативному вмешательству — удалению внутренних половых органов (матки и ее придатков), что может привести к развитию посткастрационного синдрома. Отечественные авторы считают врачебной ошибкой сохранение мужского пола больным с генетическим и гонадным женским полом. В ряде случаев сохранение мужского пола является следствием недостаточной психологической подготовки больного, которая должна проводиться урологом, гинекологом, психотерапевтом, сексопатологом (в зависимости от возраста пациента).

В то же время при правильном подходе к смене гражданского пола и началу лечения глюкокортикоидами быстро осуществляется феминизация — развитие молочных желез, появление менструаций и становится реальной возможность осуществления репродуктивной функции в дальнейшем. Следует подчеркнуть, что смена гражданского пола должна осуществляться с учетом всех юридических правил.

При своевременно начатом и адекватно проводимом лечении, особенно вирильной формы ВДКН, прогноз в отношении жизни и трудовой деятельности может быть вполне благоприятным.

Особого внимания требует сольтеряющая форма болезни, дающая тяжелые обострения у ребенка при присоединении интеркуррентных заболеваний, стрессовых состояниях или нерегулярном лечении.

Больные ВДКН должны находиться на диспансерном учете у эндокринолога, т. к. они нуждаются в пожизненном применении гормональных препаратов. В зависимости от возраста и адекватности проводимой терапии дети осматриваются эндокринологом не реже 2 раз в год (по показаниям — чаще); минимум дважды в течение года у них должны контролироваться показатели 17ОНП.

Литература

В. В. Смирнов, доктор медицинских наук, профессор

ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н. И. Пирогова МЗ РФ, Москва

Контактная информация: smirnov-web@mail.ru

Купить номер с этой статьей в pdf

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *