Уридиндифосфатглюкуронилтрансфераза: что это?

Наследственная гипербилирубинемия. Синдром Жильбера

Молекулярно-генетическая диагностика синдрома Жильбера, основанная на исследовании промоторной области гена UGT1A1. Синдром Жильбера – доброкачественная неконъюгированная гипербилирубинемия умеренной выраженности.

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Буккальный (щечный) эпителий, венозную кровь.

Как правильно подготовиться к исследованию?

Подготовки не требуется.

Подробнее об исследовании

Синдром Жильбера – это наследственное заболевание, проявляющееся эпизодами желтухи и повышением уровня неконъюгированного (свободного, непрямого) билирубина в сыворотке крови. Его распространенность составляет около 5 %. Причина развития синдрома – снижение активности фермента печени уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазы (УДФГТ), который кодируется геном UGT 1A1. Мутация в промоторной области гена UGT 1A1 характеризуется увеличением количества ТА-повторов (в норме их число не превышает 6). Если их становится 7 (или реже 8) в гомозиготном или гетерозиготном состоянии, функциональная активность фермента УДФГТ снижается – это обязательное условие для возникновения синдрома Жильбера. У гомозиготных носителей мутации заболевание характеризуется более высоким исходным уровнем билирубина и более тяжелыми клиническими проявлениями. У гетерозиготных носителей преобладает латентная форма заболевания. В норме при распаде эритроцитов выделяется непрямой билирубин, который необходимо вывести из организма. Поступив в клетки печени, он связывается с глюкуроновой кислотой под влиянием фермента уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазы (УДФГТ). Соединение билирубина с глюкуроновой кислотой делает его растворимым в воде, что обеспечивает возможность его перехода в желчь и выделения с мочой. Из-за мутации в гене UGT1A1 и, как следствие, недостаточной активности УДФГТ конъюгация непрямого билирубина нарушается, что приводит к повышению его концентрации в крови. Увеличение содержания билирубина в крови, в свою очередь, способствует накоплению его в тканях, особенно в эластической ткани (содержится в стенке кровеносных сосудов, коже, склерах) – этим объясняется желтушность. Проявления синдрома Жильбера могут возникать в любом возрасте и провоцируются физическими нагрузками, стрессовыми ситуациями, голоданием, вирусными инфекциями, приемом алкоголя, ряда лекарственных препаратов, обладающих гепатотоксическим эффектом. У заболевания неспецифические симптомы: боли в животе, тяжесть в правом подреберье, расстройства пищеварения (тошнота, отрыжка, запоры, диарея), усталость, общее недомогание, тревожность. Основной симптом – желтушное окрашивание кожи и слизистых оболочек и повышение уровня непрямого билирубина в крови. Гипербилирубинемия (повышение уровня билирубина) чаще всего может составлять не более 100 ммоль/л с преобладанием непрямой фракции. Остальные печеночные пробы, как правило, не изменены. Под влиянием солнечного света у больных с синдромом Жильбера может отмечаться повышенная пигментация кожи. Иногда заболевание проявляется в период новорожденности и расценивается как физиологическая желтуха новорожденных. Возможно и постоянное бессимптомное течение, тогда синдром Жильбера может обнаруживаться при случайно выявленных отклонениях в биохимическом анализе крови (показатель билирубина). Своевременная диагностика синдрома Жильбера позволяет отличить его от других заболеваний печени и крови, вовремя ограничить прием препаратов, обладающих гепатотоксическим действием, осуществить профилактику печеночных кризов, скорректировать образ жизни пациента до полного исчезновения дискомфорта, вызываемого гипербилирубинемией. Самый быстрый способ выявить синдром Жильбера – прямая ДНК-диагностика, заключающаяся в определении числа TA-повторов в гене UGT1A1.

Факторы, провоцирующие обострение синдрома Жильбера:

  • тяжелые физические нагрузки,
  • погрешности в питании (консервированные, жареные, острые, копченые продукты, газированные напитки),
  • голодание,
  • алкоголь,
  • стрессовые ситуации, переутомление,
  • инсоляция,
  • вирусные инфекции,
  • лекарственные препараты, в метаболизме которых участвует фермент УДФГТ (анаболические стероиды, глюкокортикоиды, андрогены, этинилэстрадиол, рифампицин, циметидин, хлорамфеникол, стрептомицин, левомицетин, салицилат натрия, ампициллин, кофеин, парацетамол, иринотекан).

Когда назначается исследование?

  • При подозрении на синдром Жильбера.
  • При дифференциальной диагностике синдрома Жильбера и других заболеваний, проявляющихся гипербилирубинемией.
  • В связи с высокой распространенностью синдрома Жильбера рекомендуется проведение генетического анализа перед началом лечения с использованием лекарственных препаратов, обладающих гепатотоксическими эффектами.
  • Для оценки риска осложнений при терапии иринотеканом (противоопухолевым препаратом).
  • При слабовыраженной неинфекционной желтухе.
  • Когда у пациента хроническая желтушность, купируемая барбитуратами.
  • Если концентрация билирубина увеличена при других нормальных биохимических показателях крови.
  • При отягощенном семейном анамнезе (неинфекционная желтуха, гипербилирубинемия).

Что означают результаты?

  • UGT1A1 (ТА)6/(ТА)6 – генотип, не связанный с развитием синдрома Жильбера.
  • UGT1A1 (ТА)6/(ТА)7 – генотип, характеризующийся увеличением ТА-повторов в гене в гетерозиготном состоянии, связан с риском развития синдрома Жильбера.
  • UGT1A1 (ТА)7/(ТА)7 – генотип, характеризующийся увеличением ТА-повторов в гене в гомозиготном состоянии, связан с риском развития синдрома Жильбера.

Генетические маркеры

  • УДФ-глюкуронозил трансфераза 1A1 (UGT1A1). Выявление мутации (TA)6/7 (регуляторная область гена)

Также рекомендуется

  • Билирубин общий
  • Билирубин прямой
  • Билирубин и его фракции (общий, прямой и непрямой)

Важные замечания

Анализ гена UGTA1 также используется для прогноза побочных эффектов при терапии препаратом «Иринотекан» у пациентов с онкологическими заболеваниями (колоректальным раком). Заключение выдается в соответствии с профилем исследования.

Услуги по взятию (сбору) биоматериала

  • Буккальный (щечный) эпителий
  • Венозная кровь

Срок выполнения

7 суток

Тип биоматериала и способы взятия

Тип

На дому

В Центре

Самостоятельно

Буккальный (щечный) эпителий

да

да

Венозная кровь

да

да

На дому: возможно взятие биоматериала сотрудником мобильной службы. В Диагностическом центре: взятие, либо самостоятельный сбор биоматериала осуществляется в Диагностическом центре. Самостоятельно: сбор биоматериала осуществляется самим пациентом (моча, кал, мокрота и т.п.). Другой вариант – образцы биоматериала предоставляет пациенту врач (например, операционный материал, ликвор, биоптаты и т.п.). После получения образцов пациент может как самостоятельно доставить их в Диагностический центр, так и вызвать мобильную службу на дом для передачи их в лабораторию.

Литература

Недостаточность активности УДФ-глюкуронилтрансферазы. Экскреция билирубина печенью

Недостаточность активности УДФ-глюкуронилтрансферазы может быть следствием, во-первых, генетической патологии этого фермента, во-вторых, временной незрелости его и, в-третьих, результатом ингибирующего действия агентов внешней и внутренней среды.

Генетическая патология УДФ-глюкуронилтрансферазы у людей проявляется в двух формах (варианты так называемой фамильной негемолитической желтухи): гипербилирубинемии негемолитической наследственной с ядерной желтухой (синдром Криглера-Наджара) и гипербилирубинемии юношеской ндиопзтической семейной (синдром Жильбера).

Временная незрелость УДФ-глюкуронилтрансферазы наблюдается у новорожденных детей, особенно недоношенных. Она является непосредственной причиной возникновения физиологической желтухи новорожденных, а также играет важную роль в патогенезе гемолитической болезни новорожденных из-за несовместимости крови матери и плода по резус-фактору, группам, крови или другим факторам крови.

Активность УДФ-глюкуронилтрансферазы, как и других микросомных ферментов, тормозится под влиянием многих чужеродных веществ. В первую очередь это касается таких ферментных ядов, как цианиды, йодацетат, соединения фтора, динитрофенол, четыреххлористый углерод и др.

Из лекарственных средств следует указать на новобиоцин, некоторые гормональные препараты (эстриол, кортизон, прегнандиол и др.). Подавляя синтез УДФ-глюкуронилтрансферазы или конкурируя с билирубином за связь с ферментом, эти средства тормозят образование глюкуронидов билирубина и их секрецию с желчью.
Следовательно, под их воздействием возникает неконъюгированная гипербилирубинемии.

Довольно сложным и недостаточно изученным звеном внутрипеченочного обмена билирубина является экскреция его гепатоцитами в желчные капилляры. В этом процессе принимают участие такие важные органеллы печеночных клеток, как аппарат Гольджи, билиарная мембрана гепатоцитов и, возможно, лизосомы. Выделение билирубина печеночными клетками в желчь осуществляется активной секрецией.

Источником энергии для нее служит АТФ. Считают, что примерно 73—85% билирубина в желчи человека относится к билирубин-диглюкурониду, остальное количество — к билирубин-моноглюкурониду. В литературе имеются сведения о том, что с желчью билирубин может выделяться и в виде непрямого пигмента, но обязательно находящегося в комплексе с холестерином, фосфолипидами, солями желчных кислот и белком.

Возможности печени по экскреции билирубина не беспредельны. Этот процесс — лимитирующий для внутрипеченочного обмена билирубина. В частности, при нагрузке организма билирубином в крови повышается содержание конъюгированного пигмента, что указывает на полное насыщение экскреторной возможности печени. Внутрипеченочным звеном обмена билирубина является и расщепление уробилиногена до дипирролов. i-уробилиноген образуется в кишках путем восстановления билирубина, затем всасывается и по системе полой вены достигает печени, где и разрушается.

— Читать «Наследственные желтухи. Синдром Криглера—Наджара»

Оглавление темы «Лечение нарушений обмена билирубина и подагры»:
1. Эффекты D-тироксина. Фармакотерапия гипо-бета-липопротеидемии
2. Генетические нарушения обмена билирубина. Фармакотерапия наследственных желтух
3. Недостаточность активности УДФ-глюкуронилтрансферазы. Экскреция билирубина печенью
4. Наследственные желтухи. Синдром Криглера—Наджара
5. Синдром Жильбера. Синдром Дабина — Джонсона
6. Синдром Ротора. Фенобарбитал при наследственных желтухах
7. Лечение синдрома Жильбера. Терапия наследственной желтухи антипирином
8. Лечение синдромов Дабина—Джонсона и Ротора. Гепатолентикулярная дистрофия — болезнь Вильсона — Коновалова
9. Первичная подагра. Препараты для лечения подагры
10. Напроксен в лечении подагры. Аллопуринол в лечении подагры

1. желтуха- синдром Криглера — Найара — генетическое изменение фермента
УДФ-глюкуронилтрансферазы приводит к гибели в течение первого года жизни-
нарушение конъюгации билирубина.

2. хроническая желтуха — синдром Джонсона — нарушение конъюгации
билирубина со второй молекулой глюкуроновой кислоты, следовательно,
нарушается секреция желчи. Стр. 507

Образовавшийся диглюкуронидбилирубин не токсичен ————— ► желчь ——- ►

кишечник. В кишечнике конъюгаты билирубина гидролизуются р-глюкуронидазой (фермент бактерий), в результате отщепляется глюкуроновая кислота. Образовавшийся билирубин восстанавливается по метеновым мостикам с образованием стеркобилиногенов и уробилиногенов. Небольшая часть уробилиногена идет в кровь, затем в печень, где расщепляется до ди- и трипирролов. Основная часть уробилиногена и стеркобилиногена выводится с калом, частично почками. Они бесцветные, а в кале и в выпавшей моче окисляются кислородом до уробилина и стеркобилина, имеющих желтый цвет. Продукты превращения билирубина называются желчными пигментами. Желчные пигменты являются компонентами желчных камней. Концентрация билирубина в крови — 8-20 мкмоль/л.

Определение концентрации желчных пигментов в крови и моче применяется для диагностики желтух, определяется прямой (конъюгированный с глюкуроновой кислотой) и непрямой (неконъюгированный) билирубин.

Желтуха — это накопление желчных пигментов в плазме крови в количествах достаточных, чтобы придать желтую окраску коже и конъюктиве.

Название желтухи Причины возникновения Биохимические показатели продуктов обмена билирубина
кровь Моча кал
1. гемолити­ческая Усиленный распад ЭЦ со скоростью, превышающей способность печени улавливать билирубин из циркуляции (из крови). непря-мого билиру­бина уроби-лина уроби-лина и стеркоби- лина
2. паренхи­матозная или печеночно-клеточная Повреждение клеток печени вирусами, токсическими гепатотропными соединениями (гепатит, цирроз). Нарушается способность образовывать конъюгаты билирубина и секретировать их в желчь. прямого и непрямого билирубина Появление прямого билирубина ↓уробилина ↓выделения стеркобилина фекалии светлые
З.обтурацион-ная или механическая Механическое нарушение оттока желчи в кишечник прямого и непрямого билирубина прямого билирубина Отсутствие Желчных пигментов, цвет глины

Желтуха у новорожденных: у плода и новорожденных количество ЭЦ в расчете на единицу массы больше, чем у взрослых, больше концентрация гемоглобина в ЭЦ. В течение нескольких недель после рождения количество гемоглобина в крови приближается к таковому у взрослых. Скорость распада ЭЦ выше, чем в последующее время, а способность печени удалять билирубин выражена еще слабо, поэтому в первые недели жизни концентрация билирубина высокая.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *