Туберозный склероз у детей

Что это такое?

Туберозный склероз – это заболевание, возникающее из-за генетических нарушений, передается по наследству.

Если один из родителей болен, вероятность, что в семье родиться больной ребенок около 50%.

Основным признаком заболевания являются многочисленные опухоли доброкачественного характера, которые могут локализоваться на разных частях тела человека.

Данное заболевание встречается у людей намного чаще, чем его диагностируют специалисты. Так как симптоматика его разная, все зависит от возраста человека и индивидуальных особенностей его организма.

Врачи чаще всего не берут во внимание специфическую этиологию туберозного склероза. Поэтому лечением отдельных признаков и проявлений занимаются узкие специалисты.

Чаще заболевание проявляется у новорожденных детей, и гораздо реже у взрослых. Однако у младенцев его диагностировать сложнее, для этого необходимо провести ряд исследований.

Первые признаки заболевания чаще возникает в первый год жизни.

Симптоматика туберозного склероза

Проявления данного заболевания разнообразны, так как нарушается работа многих систем и органов.

Основная симптоматика:

  • заболевание дает о себе знать уже впервые годы жизни ребенка, но прогрессировать начинает в подростковом возрасте;
  • иногда наблюдаются судорожные припадки. Их разделяют на миоклонические и генерализование тонко-клонические. Первые менее опасны, они характеризуются сокращением определенной группы мышц, но человек при этом не теряет сознание. Вторые, более опасные, проявляются в виде судорожного приступа, при этом человек теряет сознание, может прикусить язык, также может случиться непроизвольное мочеиспускание;
  • на коже появляются обесцвеченные участки, напоминают листовую пластинку, локализуются по всей поверхности кожного покрова;
  • также появляются бугорки, на различных участках кожи, чаще на лице в районе носа и губ;
  • наблюдается гемианопатия (когда человек не видит определенных участков пространства, они как будто выпадают), и другие патологии зрения.

Яркие признаки заболевание выражаются в полиморфизме. Гамартомы, это опухоли эмбриональной незрелой ткани, единственное место, где появляются новообразования вследствие этого заболевания.

Основными признаками этой болезни являются внешние, отражающиеся на кожном покрове человека и нарушения работы ЦНС. На поверхности кожи появляются различные пятна, теряется ее гладкость, развиваются фиброзные бляшки и опухоли.

Кожные проявления болезни (фото)

  • Пятна неестественного цвета (гипопигментированные пятна) раскиданы по всему телу, расположение их ассиметричное и диффузное. Могут проявиться у малыша с рождения или на протяжении жизни. Чем старше ребенок, тем больше у него таких пятен, много их локализуется нагрудной клетке и спине также на ягодицах. Они отличаются характерным матово-белым цветом. Также наблюдаются обесцвеченные волос на голове и на лице. Это один из характерных симптомов данного заболевания.
  • Уже с 4 лет у больных детей появляются так называемые ангиофибромы лица. Этот узелки, которые напоминают зерно проса, они блестят и гладкие на ощупь, но плотные. На коже их может быть много, также встречаются одиночные образования. Локализуются на коже лица, в районе носа и губ. Данные высыпания бледно-желтого или розово-красного цвета. Но если сосуды на лице расширенные, их цвет становиться более насыщенными. Образования формируются из разросшейся фиброзной ткани и недоразвитых волосяных фолликул. Данные симптомы чаще проявляются у детей с 3 до 11 лет.
  • Шагреновая кожа – это огрубелые участки кожного покрова. Они представляют собой скопления гамартром в одном месте, при этом образуется одно общее пятно. Оно напоминают апельсиновую кожуру, которая покрывает кожу. Имеют специфическую коричневую, желтую или разовую окраску. Чаще такие образования встречаются на пояснице больного. Размером они могут быть до 10 см. Данный симптом проявляется у детей старше 10 лет.
  • Фиброзные бляшки, еще один характерный симптом туберозного склероза у детей, диагностируются у 25%. Они имеют характерный бежевый цвет, шероховатые на ощупь, появляются в первый год жизни. Данный симптом является первым проявлением данного заболевания. В большей степени они характерны для больных старшего возраста. Появляется на волосяном покрове лба и головы.
  • У тридцати процентов больных врачи диагностируют фибромы, это мягкие образования на коже. Их может быть много на определенном участке или единичные новообразования. Они напоминают мешочек, чаще появляются на туловище, шее и конечностях. Иногда их размер настолько маленький, что их легко перепутать с гусиной кожей.
  • Иногда опухоли развиваются на пальцах возле ногтя или под самой ногтевой пластинкой. Они напоминают красные узелки или пятна. Появляются у женщин, чаще поражают ногти на ногах. Такой симптом диагностируется после полового созревания у 50% больных туберозным склером.
  • Также к симптомам, которые проявляются на кожном покрове, присоединяется второй важный признак заболевания нарушения центральной нервной системы. А именно туберсы и субэпиндимальные узлы. Первые локализуются на поверхности головного мозга, могут стать причиной гидроцефалии. Туберсы – это опухолевые образования они проявляются единичными или многочисленными выступами.

Очень важно вовремя диагностировать эти опухоли в головном мозге, это нужно для прогнозирования исхода болезни. Субэпендимальные узлы можно увидеть на снимке КТ или МРТ головного мозга. При их наличии у больного:

  • ухудшается зрение,
  • мучает частая головная боль,
  • иногда беспричинная рвота.

Какие диагностируют нарушения работы центральной нервной системы

Если поражена ЦНС у ребенка наблюдаются приступы эпилепсии. Это влияет на умственное развитие малыша, у него может быть аутизм или задержка психического развития.

Также может измениться режим дня, поведение. Иногда туберозный склероз у детей протекает без этих проявлений. Но если они есть, нужно быть очень внимательным и осторожным в поведении с ним.

Нельзя не брать во внимание эпилепсию, это значимый признак данного заболевания. Ее диагностируют у 90% больных. Приступы могут стать причиной нарушения интеллекта, также вследствие этого ребенок может стать инвалидом.

Данный симптом проявляется у ребенка до года. У половины пациентов диагностируют умственная отсталость.

У ребенка проявляются нарушения в поведении, это может быть агрессия, также аутоагрессия. Расстройства аутистического спектра, гиперактивность зачастую диагностируется с синдромом дефицита внимания. Это не значит, что ребенку действительно не хватает внимания.

У детей с таким диагнозом наблюдается также задержка речевого развития. Они часто чем-то недовольны, капризничают, развивается так называемая «взрывная» реакция на действия или слова родителей и других взрослых или детей. Они становятся медлительными, теряют способность к коммуникации. И чем раньше поражает болезнь ребенка, тем серьезнее нарушения умственного развития.

У больных детей нарушен сон, он долго засыпает, часто просыпается, также может быть бессонница. В таком случае родители должны проявлять терпение и понимание к ребенку и учитывать, что он болен, а не просто вредничает.

У 50% детей с данным заболеванием диагностируют рабдомиомы сердца. Это доброкачественнее опухолевые образования, которые образуются из мышечной ткани. Их можно диагностировать еще на этапе внутриутробного развития с помощью ЭхоКГ, если ребенок попадает в группу риска. Они локализуются на левом желудочке сердца или же располагаются хаотично на всей сердечной мышце.

В следствии, развивается застойная сердечная недостаточность или аритмия. Но у этих образований есть тенденция к медленному, но спонтанному регрессу.

Также у многих пациентов диагностируют гамартомы или поликистозы почек, вследствие чего развивается гематурия, болевой синдром.

Туберозный склероз у детей может стать причиной болезни почек, а именно почечной недостаточности. Из-за доброкачественных опухолей в легких появляется генерализованый кистоз или фиброзные изменения тканей органа, вследствие этого может спонтанного накопления воздуха в плевральной полости.

Также симптомом заболевания у детей является нарушение зрения. На сетчатке глаза появляются оранжево-розовые образования, это и есть причиной частичной или полной потери зрения. Наблюдается опухлость век и другие проблемы со зрением.

Когда в больницу попадает ребенок с младенческими спазмами врачам необходимо в ходе обследования исключить туберозный склероз.

Поэтому он тщательно осматривает кожные покровы пациента, для выявления изменений кожного покрова, также ребенка обязательно осматривает офтальмолог, он осматривает сетчатку глаза, а именно патологические изменения на ней. Но основные исследования, которые, скорее всего, подтвердят или, опровергнут диагноз, это МРТ или КТ.

Данные нужны врачу для того, что бы определить правильный прогноз и лечение для пациента.

Осложнения туберознного склероза

Укоротить продолжительность жизни пациенту могут различные осложнения симптомов.

Они возникают из-за неправильного или несвоевременного лечения, в таком случаи они будут проявляться на протяжении всей жизни больного.

К таким осложнениям относят эпилептическое состояние, причиной которых стало нарушение работы головного мозга, при этом наблюдаются сильные судороги.

В случае наличия этих признаков, человек может длительное время быть без сознания, или приходить в себя на некоторое время, до повторного появления спазмов.

Также у пациента может нарушиться нормальный отток спинномозговой жидкости. Тогда она скапливается в черепной коробке, давить на головной мозг.

Кроме этого на качество жизни влияет почечная недостаточность, чаще она переходит в хроническую форму.

Формы туберозного склероза

  1. Наследственная или семейная, передается от больного родителя к ребенку. Так как ген данного заболевания доминантен то в такой семье с вероятностью 50%, будет болен ребенок туберозным склерозом.
  2. Спорадическая, когда заболевание возникает спонтанно, когда нет наследственного признака. Возникает на любом этапе жизни, в любом возрасте.

Также есть 2 степени сложности болезни:

  • Тяжелая форма – проявляется у пациентов с расстройством спорадического типа;
  • Легкая – наблюдается у детей, с наследственным типом расстройства.

Лечение и прогноз туберозного склероза

Так как заболевание возникает из-за мутаций на хромосомном уровне излечить его невозможно. Ребенку назначают поддерживающую терапию, чтобы облегчить симптомы.

Есть два метода, которые используют для лечения:

  • медикаментозный, назначают препараты, которые будут подавлять проявления симптомов, и положительно действовать на ЦНС. Для профилактики приступов эпилепсии кардиостероидоиды.
  • хирургический, используют для удаления опухолевых образований на органах, если они быстро растут и могут стать причиной нарушения работы внутренних органов. Когда значительно меняется форма внутренних органов. Если доброкачественная опухоль, превращается в злокачественную. Тогда хирург вырезает опухоль из органа, не повреждая при этом здоровые ткани.

Также удаляют кожные проявления заболевания лазером или другими доступными методами.

Чаще, для получения лучшего эффекта эти методы применяют комплексно.

Сколько с ним живут?

Живут больные не долго, все зависит от скорости прогрессирования заболевания. Если оно быстро развивается, отмечается тяжелое течение симптомов, нет качественного лечения, тогда больной проживет не больше 5 лет.

Если проявляются симптомы средней тяжести, при этом применяется качественное лечение и меры профилактики, то пациент может прожить больше 25 лет. Сейчас методы и препараты для лечения туберозного склероза усовершенствуются с каждым годом, все благодаря внедрению новых, современных методик.

При этом у половины больных будет олигофрения или аутизм. Также может развиться одно из нарушений зрения: косоглазие, катаракта, обесцвечивание радужки глаза, при этом снижается острота и поле зрения.

Туберозный склероз может стать причиной летального исхода, к этому приводят различные опухолевые образования на органах, в результате чего нарушается их функция. Но если их вовремя диагностировать и лечить, это можно предотвратить.

Несмотря на то, что заболевание полностью излечить невозможно, многие живут с ним достаточно долго, больше двух десятков лет.

Также врачи рекомендуют семьям, у которых есть больной родственник, и они планируют беременность, обратится к врачу-генетику. Это единственная мера профилактики заболевания.

Существует немало заболеваний, которые имеют свойство передаваться по наследству. У людей с такой генетической предрасположенностью они могут проявиться не сразу, а в подростковом возрасте или даже в старости. По мнению экспертов, родители должны с удвоенной бдительностью следить за своим ребенком, если в семье были такие патологические процессы и регулярно водить его на обследование в больницу. К таким заболеваниям относится туберозный склероз, который также называется болезнь Бурневилля. Согласно международной классификации болезней 10 пересмотра (МКБ 10) такое заболевания имеет код Q85.1 и по нему обычно специалисты ориентируются во время диагностики. Узнать о том есть ли у ребенка такая патология врачи могут не сразу, так как первоначально она фактически никак не проявляется.

Первые признаки недуга у детей обычно становятся заметны ближе к 12 месяцам или уже в подростковом возрасте, когда болезнь начинает активно прогрессировать. При туберозном склерозе поражаются многие органы и системы организма, в том числе и ткани головного мозга, поэтому следуют начать лечение сразу при обнаружении первых симптомов недуга.

Особенности патологии

Болезнь Бурневилля относится к числу редких патологических процессов с огромным количеством симптомов. Больные могут годами ходить по разным врачам и так и не узнать истинного диагноза. Проявляется болезнь в основном у новорожденных и детей до 4-5 лет. У взрослого человека она встречается в 6-7 раз реже.

Фактически у всех заболевших этой патологией проблема первоначально проявлялась в виде кожных изменений. Такой знак означает, что родители должны срочно обследовать своего ребенка, чтобы предотвратить развитие болезни. Ведь туберозный склероз у детей должен быть диагностирован после возникновения первых признаков, так как в такой ситуации прогноз и лечение взаимосвязаны. Если пройти курс терапии сразу же, то срок жизни больного превысит 20-25 лет. При отсутствии во время оказанной помощи будет большим вопросом сможет ли человек прожить и 5 лет с момента первых проявлений недуга.

Раньше лечение этого заболевания было малоэффективным и срок жизни пациентов был существенно меньше, чем сейчас. В нынешние время больные могут жить, как обычные люди при условии соблюдения всех рекомендаций врача. Стало возможно это благодаря новейшим достижениям в медицине.

Если влюбленная пара захотела завести ребенка, но у женщины или мужчины в роду были люди, страдающие от туберозного склероза, то следуют проконсультироваться у генетика. Врач сможет дать все необходимые рекомендации, которые необходимо для того увеличить шансы на рождение здорового ребенка.

Причины развития патологического процесса

Мутация в генах является основной причиной туберозного склероза. Удивительным является тот факт, что у человека с таким отклонением может родиться здоровый ребенок, а у его малыша есть шанс на появление патологии.

Патологическое отклонение касается 2 хромосом, а именно 9 и 16, которые не дают расти опухолям в организме. Происходит это за счет синтеза особых белков, которые называются гамартин и туберин. Они останавливают в зачатки все процессы, связанные с разрастанием тканей. Если эти хромосомы повреждаются, то способность теряется, и у малыша могут диагностировать туберозный склероз.

Патология делится на 2 типа, в зависимости от того какая хромосома была изменена, а именно:

  • Первый тип означает повреждение 9 хромосомы;
  • Второй тип следствие патологических изменений в 16 хромосоме.

Причина мутаций еще до конца не изучена и возникают они спонтанно. Передается заболевания по аутосомно-доминантному типу, то есть от больных родителей к детям. Шансы на такую наследственность у малышей могут достигать 50%.

Оба типа патологии одинаково опасны, но именно 2 тип имеет более тяжелое течение. У детей, страдающих от него, часто наблюдается умственная отсталость и сбои в работе почек из-за тяжелых повреждений.

Болезнь имеет 2 формы появления, а именно:

  • Семейная. Возникает патология у детей, в роду которых были больные туберозным склерозом люди;
  • Спорадическая. Для такой формы характерно спонтанное появление недуга.

Болезнь Бурневилля имеет множество ярко выраженных симптомов, которые касаются фактически всех систем организма. Для упрощения работы специалистам их поделили на такие группы:

  • Повреждение глаз;
  • Повреждение центральной нервной системы (ЦНС);
  • Проявления на кожных покровах;
  • Повреждение внутренних органов.

Зачастую недуг проявляется в виде умственной отсталости, ангиофибромы и эпилептических приступов. Стоит ли при этом начать паниковать или лучше собраться и пройти курс терапии, вот основная дилемма родителей.

Признаки, появившиеся на коже

Болезнь Бурневилля проявляется на коже множеством разнообразных симптомов, а именно:

  • Участки с белыми волосами;
  • Фиброзные бляшки;
  • Гипопигментные пятна;
  • Ангиофибромы (гемангиофиброма);
  • Места с грубой кожей («шагреневая кожа);
  • Опухоли на тканях вокруг ногтей (опухоли Коенина).

Из-за недостаточной пигментации на коже появляются гипопигментные пятна в форме овала или как их еще называют гипомеланозные макулы. Фактически в 95% случаев они проявляются одними из первых у больных туберозным склерозом. По мере развития ребенка их количество будет увеличиваться. Обычно такие пятна не имеют определенного местонахождения, но чаще всего их видно на половых органах, а также на ладонях и стопах больного. Иногда они локализуются на туловище и ягодицах в хаотичном расположении. С годами будет меняться их размер и форма, а цвет останется все такой же белый.

Такое странное явление, как белые пряди локализованные в различных местах, особо не удивляют родителей. Чаще всего это списывают на детский возраст или на индивидуальную особенность. Начинают обращать на этот симптом внимание, когда проблема касается бровей и ресниц.

В 4-5 лет у малыша могут проявиться ангиофибромы расположенные на лице. Такой симптом свойственен не каждому ребенку, но встречается фактически в 50-60 % случаев. По виду такие наросты напоминают зернышки желтого или красноватого цвета.

К 10 годам у ребенка часто появляются участки с огрубевшей кожей, которые имеют название «шагреневая кожа». Такой процесс происходит из-за нарастания кожи (гамартом), которая сливается в одно большое пятно (до 10 см). Располагаются такие участки в основном на пояснице и обычно они бывают от желтого и розового до темно-коричневого цвета.

Околоногтевые наросты появляются ближе к подростковому периоду (12-16 лет). Они представляют собой фибромы, которые по внешнему виду напоминают красные узелки размером до 1 см. Если попробовать их удалить, то со временем они возвращаются. В основном проблема наблюдается у девушек на пальцах нижних конечностей.

В большинстве случаев у малышей образуются фиброзные бляшки. Начинается процесс примерно в 1 год, а становится виден такой симптом к 4-5 годам. Если провести по коже рукой, то на месте их очагов почувствуется слегка шершавые возвышенности, которые имеют бежевый оттенок. Зачастую заметить их можно на лице и голове.

У трети больных туберозным склерозом образуются множественные фибромы, которые представляют собой доброкачественные образования из соединительной ткани. На ощупь они довольно мягкие и иногда образуются в виде маленьких мешочков. Находятся фибромы чаще всего в области шеи, туловища, а также на ногах и руках.

Повреждение ЦНС

Когда болезнь поражает ЦНС на тканях головного мозга образуются доброкачественные опухоли и делятся они на такие виды:

  • Субэпендимальные узлы. Локализуются они в основном на боковых желудочках головного мозга. По форме образования напоминают круг или вытянутый мешочек и зачастую они появляются сразу по несколько штук. Встречается такой симптом почти у всех людей с болезнью Бурневилля и с годами эти новообразования могут перерасти в гигантоклеточные астроцитомы. Происходит это в период от 5-10 до 13 лет. Для такого типа опухолей свойственно увеличение в размерах. Из-за их роста у детей появляются головные боли, ухудшается острота зрения и появляется постоянная тошнота, вплоть до рвоты. Такая трансформация происходит не всегда и страдают от нее лишь 10-15% больных;
  • Корковые туберы (туберсы). Они могут находиться на любом участке головного мозга и представляют собой выступы над бороздами различной формы и размера. Туберы обычно у каждого больного проявляется по-своему и могут быть как в единственном числе, так и в большом количестве. Их диаметр не превышает 2 см и вырастают они у 50% больных.

Из-за повреждения центральной нервной системы у человека возникают такие проблемы:

  • Отсталость в умственном развитии
  • Эпилепсия;
  • Проблемы со сном.

Проблемы с умственным развитием встречаются у каждого 2 ребенка, болеющего этим заболеванием. В некоторых случаях такой признак не проявляется вовсе, и ребенок ни в чем не отстает от своих сверстников.

Припадки эпилепсии наблюдаются в 85-95% случаев. Увидеть это своими глазами можно уже с первых месяцев жизни ребенка и такое проявление болезни часто приводит к инвалидности.

Проблемы со сном обычно имеют такие признаки:

  • Хождение во сне (сомнамбулизм);
  • Бессонница;
  • Периодические пробуждения в течение ночи.

Патологические изменения в ЦНС не могут не коснуться поведения малыша и выражается это в таких симптомах:

  • Замедленная реакция;
  • Проявление агрессии;
  • Гиперреактивность;
  • Аутизм (замкнутость во внутреннем мире);
  • Аутоагрессия (агрессия, направленная на себя).

Есть ли какая-то связь между временем, когда начала развиваться болезнь и тяжестью возникших из-за нее нарушений, является актуальным вопросом для многих родителей. По мнению экспертов, эти 2 показателя тесно взаимосвязаны и чем раньше проявились первые симптомы патологии, тем хуже будут ее последствия для организма малыша.

Повреждение глаз

Для этого заболевания свойственно со временем поражать органы зрения и при этом наблюдаются такие симптомы:

  • Косоглазие;
  • Опухоль века;
  • Патологические изменения в радужке (радужной оболочке).

Иногда болезнь проявляется в виде гамартом на внутренней оболочке глаза (сетчатки). Со временем такие образования приведут к ухудшению зрения.

Повреждение внутренних органов

Болезнь Бурневилля нарушает работу внутренних органов и при этом у человека возникает такая симптоматика:

  • Рабдомиома. Возникает такая опухоль в сердце и поражает еще не родившихся детей (плод) или младенцев. Новообразование может быть множественным и часто приводит к летальному исходу;
  • Кистозные образования в легких. Такая проблема развивается ближе к подростковому периоду и из-за нее возникает дыхательная недостаточность;
  • Опухоли из-за повреждения желудочно-кишечного тракта. Возникают образования в печени, а также кишечники и во рту. Из-за такого процесса на поверхности зуба (эмали) часто образуются дефекты (углубления);
  • Ангиомиолипы в почках. Образуются они в основном во множественном количестве в виде двухсторонних опухолей. В редких случаях в почках могут появиться карциномы и онкоциномы. У больных туберозным склерозом обычно проявляются нарушения в этом органе не раньше, чем в 25-30 лет, но иногда проблема возникает и у детей. Из-за появившихся новообразований почки не могут в полной мере выполнять свои функции и со временем развивается почечная недостаточность.

Последствия туберозного склероза

Из-за этой болезни у больно часто развиваются такие осложнения:

  • Гемианопсия, то есть способность видеть лишь часть окружающего мира;
  • Водянка головного мозга (гидроцефалия);
  • Почечная недостаточность;
  • Стойкая эпилепсия, при которой больной не приходит в сознание даже в промежутках между приступами.

Диагностика

Первоначально больному нужно прийти к терапевту, который направит к невропатологу и другим специалистам, чтобы иметь возможность точно поставить диагноз. Диагностировать болезнь указанные доктора будут с помощью таких методов обследований:

  • Электроэнцефалограмма;
  • КТ (компьютерная томография) и МРТ (магнитно-резонансная томография);
  • Общий анализ крови и урины (мочи);
  • УЗИ (ультразвуковое исследование);
  • Тесты на видимость глазного яблока и его дна;
  • Эхокардиограмма;
  • Тесты на наличие аномальных отклонений в 9 и 16 хромосоме.

Есть ли возможность продлить жизнь больному или нет будет известно по результатам диагностики. При любых обстоятельствах сделать это необходимо, так как всегда есть шанс прожить фактически нормальную жизнь несмотря на тяжелую болезнь.

Курс терапии

Панацеи от туберозного склероза не существует, так как патология касается генетического кода человека. Курс терапии будет состоять в том, чтобы купировать признаки болезни и улучшить общее состояние больного. Из медикаментов врачи чаще всего назначают такие лекарства:

  • Гипотензивные препараты (для понижения давления) при повреждении почек;
  • Сердечно-сосудистые лекарства при опухолях (рабдомиомах), расположенных в сердце;
  • Кортикостероиды по типу Фенитонина и Карбамазепина для ликвидации приступов эпилепсии;
  • Прогестерон для предотвращения дальнейшего поражения легких.

Для детей дополнительно потребуется консультации у психотерапевта, чтобы иметь возможность воздействовать бороться с умственной отсталостью. Людям, с болезнью Бурневилля следуют придерживаться кетогенной диеты. Основной особенностью такого рациона является увеличение количества продуктов, содержащих жиры и уменьшение белковой и углеводной пищи. Если строго следовать такой диете и принимать противосудорожные лекарства и антидепрессанты, то можно полностью прекратить приступы эпилепсии.

Если течение болезни достаточно тяжелое и устранить последствия с помощью лекарств не получается, то придется ликвидировать проблему с помощью операции:

  • Если беспокоит водянка головного мозга, то потребуется отведение жидкости, а когда мешают опухоли в черепной коробке, то следует их вырезать;
  • При новообразовании в почках проводится операция по их удалению. Если состояние довольно тяжелое, то потребуется удалить весь орган;
  • Если больной теряет зрение из-за опухоли в сетчатке (гамартомы), то ее придется прижигать;
  • Когда обычному ритму жизни мешают полипы в желудочно-кишечном тракте врач их вырезает или прижигает с помощью тока;
  • Кожные проявления вырезаются, корректируются лазером, прижигаются током и лечатся заморозкой. Выбор терапии зависит от возможностей пациента и индивидуальных особенностей организма.

Туберозный склероз тяжелейшее хромосомное заболевания не имеющие лечения. Единственное спасение пациента заключается в своевременном купировании приступов и правильной диете в сочетании с хирургическим вмешательством.

Туберозный склероз — это генетически детерминированное заболевание из группы факоматозов, с широким спектром клинических проявлений, сопровождающееся развитием множественных доброкачественных опухолей (гамартом) в различных органах, включая головной мозг, глаза, кожу, сердце, почки, печень, легкие, желудочно-кишечный тракт, эндокринную и костную системы.
Опухоли, постепенно прогрессируя и увеличиваясь в размерах, нарушают функции органов, иногда приводя к фатальным последствиям. Это – хроническое прогрессирующее жизнеугрожающее заболевание, которое приводит к сокращению продолжительности жизни и инвалидизации пациентов.
Частота ТС в популяции составляет 1:10000 (у новорожденных – 1:6000). Расчетное число больных ТС в Российской Федерации около 7 000 человек, поэтому ТС относится к редким (орфанным) заболеваниям.
Этиология. Туберозный склероз – аутосомно-доминантное генетически гетерогенное заболевание с высокой частотой возникновения новых (спонтанных) мутаций, которые обнаруживаются у 2/3 пациентов. Выделяют туберозный склероз 1-го типа, обусловленный мутацией гена TSC1 и туберозный склероз 2-го типа, обусловленный мутацией гена TSC2. Приблизительно от 10 до 30% случаев туберозного склероза обусловлено мутациями в гене TSC1 (OMIM 605284) (туберозный склероз 1 типа, OMIM #191100), локализованного на 9 хромосоме в районе 9q34, который кодирует белок гамартин. Остальные случаи болезни обусловлены мутациями в гене TSC2 (OMIM 191092) (туберозный склероз 2 типа – OMIM #613254), локализованного на 16 хромосоме в районе 16p13 и кодирующего белок туберин. Для генов ТС характерна высокая пенетрантность (до 100%) и вариабельная экспрессивность (у родственников с одной и той же семейной доминантной мутацией может различаться тяжесть заболевания).
Патогенез. Гены TSC1 и TSC2 в норме являются естественными генами-супрессорами опухолевого роста. Белковые продукты генов TSC1 и TSC2, гамартин и туберин, образуют гетеродимер, способный ингибировать опосредованный комплексом mTORС1 (mammalian Target of Rapamycin Complex 1) сигнальный каскад. Механизм патогенеза ТС состоит в мутациях в генах ТCS1 и TSC2 с потерей их функции и связанной с мутациями патологической активации киназы mTOR. В результате происходит активация пути сигнальной передачи PI3K/Akt/mTOR. Данный каскад является ключевым регулятором роста и пролиферации клеток. Он активируется в ответ на поступление питательных веществ и факторов роста, регулируя ряд клеточных функций, таких как трансляция, транскрипция и аутофагия. Гиперактивация каскада mTORС1, ведущая к усилению клеточной пролиферации, считается важным звеном злокачественной трансформации (рис 1). В клетках с мутацией TSC1 и TSC2 данный сигнальный путь постоянно «включен». Этот путь сигнальной трансдукции является ключевым звеном патогенеза ТС. Одна из мутаций TSC1 и TSC2 содержится во всех клетках организма. В клетке-родоначальнице опухолевого клона происходит инактивация второго, незатронутого наследственной мутацией, аллеля.
Диагностика основывается на сочетании клинических симптомов и симптомов, выявляемых при дополнительном лабораторном обследовании. Фенотип пациента с ТС зависит от числа, локализации и размера гамартом. Возраст пациента также играет важную роль, т.к. разные симптомы болезни проявляются в различные возрастные периоды. Большое количество клинических признаков ТС, вариабельность фенотипа, тот факт, что манифестация признаков зависит от возраста пациента, затрудняют диагностику заболевания.
Несомненный диагноз туберозного склероза устанавливается на основании наличия 2 первичных признаков или 1 первичного и 2 вторичных признаков; возможный диагноз – на основании наличия 1 первичного признака, или 1 первичного и 1 вторичного признаков, или 2 (и более) вторичных признаков. Ниже приведены первичные и вторичные признаки (2012 TSC Clinical Consensus Conference).
Подтвержденная патогенная мутация TSC1 или TSC2 является главнейшим критерием, достаточным для постановки диагноза «туберозный склероз».
Первичные (большие) признаки:

  • ангиофибромы лица (не менее трех) или фиброзные бляшки на голове;
  • гипопигментные пятна (не менее трех и не менее 5 мм в диаметре);
  • нетравматические околоногтевые фибромы (не менее двух);
  • участок «шагреневой кожи»;
  • множественные гамартомы сетчатки;
  • корковые дисплазии (не менее трех): корковые туберы и миграционные тракты в белом веществе головного мозга;
  • субэпендимальные узлы (не менее двух);
  • субэпендимальная гигантоклеточная астроцитома;
  • рабдомиомы сердца множественные или одиночные;
  • лимфангиолейомиоматоз легких;
  • множественные ангиомиолипомы почек (не менее двух).

Вторичные (малые) признаки:

  • многочисленные углубления в эмали зубов (не менее трех);
  • фибромы в полости рта (не менее двух);
  • гамартомы внутренних органов;
  • ахроматический участок сетчатой оболочки глаза;
  • пятна «конфетти» на коже;
  • множественные кисты почека.

1. Поражение центральной нервной системы (ЦНС)
Туберы встречаются у 95-100 % больных ТС. Представляют собой участки фокальной корковой дисплазии со сниженным числом ГАМК- эргических нейронов и характеризуются потерей классической 6-слойной цитоархитектуры коры мозга. Они единичные или множественные, размером от нескольких миллиметров до нескольких сантиметров, располагаются над единичной или несколькими прилегающими бороздами. В 54% случаев туберы кальцифицированы. Существует топографическая связь между наличием фокуса на ЭЭГ и тубером, выявленным при МРТ исследовании. Приступы могут исходить из нормальной коры, окружающей тубер, которая является зоной «перевозбужденных» нейронов. Тубер может быть «немым» — неэпилептогенным.
Субэпендимальные узлы (СЭУ) встречаются у 95-98 % больных ТС. Они множественные, размером 2-10 мм, локализуются в стенках боковых желудочков, частично или полностью кальцифицированы, бессимптомные. Существует прямая зависимость между тяжестью эпилепсии при ТС и числом корковых туберов и субэпендимальных узлов. Число туберов (8 и более) являются фактором риска манифестации эпилепсии в первые два года жизни.
Поражение белого вещества головного мозга, радиальные миграционные тракты, встречаются у 30-95% больных ТС. Представляют собой группы гетеротопических кластерных клеток, соединяют эпендиму стенок желудочков и туберы, соответствуют миграционным путям спонгиобластов во время эмбриогенеза, являются эпилептогенными зонами.
Субэпендимальные гигантоклеточные астроцитомы (СЭГА) встречаются с частотой 5-20%. СЭГА – опухоль у больных с ТС, расположенная у отверстия Монро, более 5 мм в диаметре, с подтвержденным ростом, накапливающая контрастный препарат (Consensus Meeting for SEGA and Epilepsy Management. 12 March 2012, Rome, Italy).
СЭГА представляет собой медленнорастущую глионейрональную опухоль, не способную к спонтанной регрессии. Рост опухоли связан с риском развития острой гидроцефалии, последствия которой могут быть фатальными.
Симптоматическая эпилепсия в течение жизни наблюдаются у 92% больных ТС. У 63% больных эпилептические приступы появляются на первом году жизни. Инфантильные спазмы (относятся к «катастрофическим формам» эпилепсии, приводя к инвалидизации пациентов) регистрируются у 38% больных ТС, с пиком дебюта в 3-5 месяцев. Фокальные приступы предшествуют, сопутствуют и/или следуют за инфантильными спазмами. После первого приступа, эпилепсия развивается в 100 % случаев. Эпилептические приступы резистентны к антиэпилептической терапии у трети больных ТС. Эпилепсия приводит к нарушению познавательных и социальных функций, сцеплена с нарушениями интеллекта, слуховой и зрительной памяти, внимания, с трудностями обучения (чтения, письма, арифметических действий), к жестким социальным ограничениям.
Нарушение обучения встречаются у 50% больных ТС (у 30% глубокая и выраженная степень умственной отсталости, развивается у пациентов с дебютом эпилепсии на первом году жизни). Нарушения поведения — аутизм (возникает после инфантильных спазмов у 45% пациентов), агрессия и/или аутоагрессия у 13% больных ТС. Гиперактивность характерна для 50% больных ТС. Нарушения сна встречаются у 60% больных ТС в виде проблем с засыпанием, частыми и ранними пробуждениями, сомнамбулизмом.
2. Кожные изменения. При ТС представлены гипопигментными пятнами, ангиофибромами лица, участками «шагреневой кожи”, околоногтевыми фибромами, фиброзными бляшками, белыми прядями волос.
3. Поражение сердца при ТС. Рабдомиомы относятся к гамартомам, опухолевидным узловым образованиям, представляющим собой тканевую аномалию развития, возникающую в связи с неправильным формированием эмбриональных тканевых комплексов. Рабдомиомы характеризуются смешанным интраэкстрамуральным (глубоко проникая в миокард желудочков) или экстрамуральным ростом. По размерам рабдомиомы варьируют от нескольких миллиметров до нескольких сантиметров. Наибольшие размеры, как абсолютные, так и относительные, свойственны рабдомиомам в неонатальном периоде. Опухоль не имеет капсулы, что в случае необходимости затрудняет их резекцию. Эти неоплазмы никогда не малигнизируются и не метастазируют.
По количеству рабдомиомы могут быть в виде единичного узла (редко) или множественными (45-92%). Преобладающее большинство детей (50-80%) с ТС и рабдомиомами сердца, документированными при рождении, не имеют клинических проявлений со стороны сердца. Клинические симптомы рабдомиом у детей различны в зависимости от возраста, относительных размеров и локализации опухоли. Основные симптомы — сердечная недостаточность (в 5.4% случаев), предсердные и желудочковые аритмии (23%) и блокады сердца, шумы (14.9%), жидкость в перикарде, кардиомегалия.
4. Офтальмологические проявления ТС. Гамартомы сетчатки при ТС определяются более чем у 50% больных. Встречаются как одно-, так и двусторонние гамартомы. Билатеральные поражения отмечаются примерно у половины пациентов. Обнаружить гамартомы у детей с ТС можно уже в первые дни жизни.
У большинства больных гамартомы существуют бессимптомно и не претерпевают изменений в течение жизни или постепенно регрессируют. У пациентов с крупными гамартомами могут определяться дефекты в поле зрения.
Редко у больных с гамартомами сетчатки развиваются осложнения, сопровождающиеся снижением зрения: субретинальная экссудация, макулярный отек, кровоизлияния в стекловидное тело, неоваскулярная глаукома. Чаще такие осложнения отмечены у больных с гамартомами 1 типа. В некоторых случаях астроцитарные гамартомы сетчатки могут имитировать хориоретинит.
5. Поражение почек при ТС. Патология почек, как правило, прогрессирующая, ведет к формированию хронической почечной недостаточности, занимающей второе место в смертности при ТС после патологии нервной системы. Типичным поражением почек служат солидные образования – ангиомиолипомы и кисты почек. К редким видам патологии относятся онкоцитома, почечно-клеточный рак, а также неопухолевые заболевания: нефролитиаз, фокально-сегментарный гломерулосклероз, сосудистые дисплазии, мезангио-капиллярный гломерулонефрит.
Ангиомиолипомы почек (АМЛ) являются наиболее частой патологией почек при ТС, выявляющейся у около 75% детей и 80% взрослых при ультразвуковом исследовании. АМЛ состоят из вариабельных количественно эндотелиальных, гладкомышечных клеток и жировой ткани. АМЛ представляют собой доброкачественные опухоли, они редко выявляются при рождении и обычно диагностируются в возрасте 5-10 лет. У большинства больных АМЛ бывают множественными, в процессе роста почти сливаются друг с другом, так что при обследовании бывает трудно различить АМЛ от нормальной почечной паренхимы. Размеры АМЛ могут достигать 30 сантиметров; редко отмечается прорастание АМЛ в окружающие ткани. Почечные АМЛ ассоциируются с двумя типами повреждений:
Первый тип повреждений связан с острым жизнеугрожающим состоянием – ретроперитонеальным кровотечением со всеми признаками внутренней кровопотери. Как правило, производится частичная или тотальная нефрэктомия. Риск кровотечения из АМЛ составляет 25-50%, коррелирует с диаметром опухоли 4-5 см и более, прямо пропорционален размерам АМЛ и содержанию в них микро- и макроаневризм.
Второй тип повреждений связан с конгломерацией нескольких АМЛ, инфильтративным ростом их в окружающую ткань, сдавлением паренхимы, что приводит к постепенному бессимптомному формированию хронической почечной недостаточности, а также к нарушению уродинамики, инфекции мочевой системы и редко к тромбозу почечной вены.
Кисты почек при ТС определяются в 20-45% случаев. Они могут развиваться в любом отделе нефрона, бывают как единичными, так и множественными. У большинства пациентов кисты невелики по размерам и не представляют значительного риска для здоровья. Однако в 2-5% случаев у больных имеет место изменения, аналогичные таковым при аутосомно-доминантной поликистозной болезни. Это связано с делецией генов ТSC2 и PKD1, расположенных на коротком плече 16 хромосомы и непосредственно примыкающих друг к другу. При этом патология почек проявляет себя в более раннем возрасте, может быть диагностирована пренатально при УЗИ плода и протекает более тяжело, чем при аутосомно-доминантной поликистозной болезни, связанной только с мутацией гена PKD1. Кисты интенсивно растут, достигая 5 см и более в диаметре, приводя к артериальной гипертензии и хронической почечной недостаточности уже к подростковому возрасту.
6. Поражение желудочно-кишечного тракта, эндокринной и костной систем при ТС.
Изменения в органах желудочно-кишечного тракта при ТС разнообразны, встречаются относительно часто и проявляются патологией ротовой полости, печени, селезенки, поджелудочной железы и прямой кишки.
Наиболее типичными нарушениями, выявляемыми при исследовании полости рта, являются узловые опухоли, фибромы или папилломы. Главным образом они локализуются на переднем крае десен, преимущественно на верхней челюсти, но также встречаются на губах, слизистой оболочки щек, спинке языка и небе.
Дефекты эмали зубов отмечаются практически у всех больных с ТС. Одним из наиболее типичных нарушений является дефект эмали зубов в виде углублений, число которых варьирует от 1 до 11 на каждом зубе, в среднем по 3 углубления на каждый зуб. Преимущественных зон локализации данных дефектов не определяется. Возможны несколько вариантов дефектов эмали зубов: небольшие ямочки, невидимые без увеличения, около 4 мкм в диаметре; ямочки в эмали зубов до 60 мкм в диаметре; кратерообразные углубления в эмали зубов, видимые невооруженным глазом, около 100 мкм в диаметре.
При туберозном склерозе у 25% больных в печени появляются одиночные или множественные ангиомиолипомы и липомы. В поджелудочной железе ангиомиолипомы выявляются реже.
Изменения в кишечнике при туберозном склерозе проявляются главным образом ректальными полипами, которые встречаются, по данным разных авторов, в 50-78% случаев. Как правило, ректальные полипы выявляются у больных старше 20 лет. Клинически они бессимптомны и лишь в отдельных случаях возможны боли при дефекации. В большинстве случаев ректальные полипы выявляются при пальцевом исследования прямой кишки и с помощью инструментальных методов исследования (ректороманоскопии, колоноскопии, контрастной рентгенографии прямой кишки). Полипы при ТС обычно прогностически благоприятны.
Дисфункция желез внутренней секреции возникает вследствие роста опухолей. Наиболее часто при ТС обнаруживается патология надпочечников, проявляющаяся чаще всего ангиомиолипомами (у 25% больных). Реже встречаются одиночные или множественные аденомы коры надпочечников. Патология костной системы встречается у 40-50% больных ТС и проявляется участками склероза костей свода черепа, чаще в лобной или теменной костях. Они обыкновенно выявляются после десятилетнего возраста, представляют собой образования округлой формы, размером 0,2-2 см. Схожие образования выявляются в телах позвонков и тазовых костях с тенденцией к расположению у крестцово-подвздошного сочленения. Участки склероза, расположенные диффузно по периферии тазовых костей, имеют плохо очерченные границы, вследствие чего, могут быть ошибочно приняты за метастазы остеобластомы.
Патологические образования, связанные с туберозным склерозом, в костях конечностей отличаются от образований в других частях скелета и представлены участками кистозного разрежения и часто сочетаются с периостальной (надкостничной) дополнительной новой костью. Кистозные образования преимущественно встречаются на руках и выявляются на фалангах пальцев в раннем детском возрасте. Наоборот, периостальные дополнительные кости появляются в зрелом возрасте и встречаются чаще на плюсневых костях, чем на пястных костях. Они плотные, солидные и имеют характерный волнистый контур.
Поражение ребер и длинных трубчатых костей для ТС не характерно.
7. Поражение легких при ТС.
Среди лиц с ТС лимфангиолейомиоматоз легких (ЛАМ) обнаруживают в 30-40% случаев. Встречается преимущественно у женщин репродуктивного возраста, но описаны единичные случаи ЛАМ, ассоциированного с ТС, у мужчин и детей. ЛАМ является третьей причиной смерти при туберозном склерозе после изменений почек и опухолей головного мозга. В зависимости от степени выраженности и распространения заболевания, макроскопически изменения варьируют от единичных кист до диффузных кистозных изменений с обеих сторон от верхушек до оснований легких. Кистозные изменения в легких могут сопровождаться изменениями в подмышечных лимфатических узлах с формированием кист с жидкостным содержимым. Лимфангиолейомиоматоз гистопатологически характеризуется кистами и пролиферацией незрелых гладкомышечных клеток.
ЛАМ проявляется прогрессирующей одышкой, повторными пневмотораксами, накоплением хилезного выпота в полости плевры и редкими эпизодами кровохарканья.
Профилактика. В мировой практике профилактика заболевания сводится к пренатальной диагностике ТС. При спорадическом ТС риск повторного рождения больного ребенка составляет 2%, при наследственном – 50%. Поэтому при подозрении на наследственный характер ТС (при наличии подозрения или подтвержденного диагноза ТС у будущей матери, отца или родственников) генетическую диагностику ТС необходимо проводить еще при планировании беременности. Подтверженный наследственный тип ТС является основанием для проведения инвазивной пренатальной диагностики. Также при подозрении на ТС у плода рекомендуется проведение ЭхоКГ на сроках 20-24 недель беременности для исключения рабдомиомы сердца.
Терапия
Этиологическое лечение при ТС отсутствует. До 2012 года лечение носило симптоматический характер. В 2012 году был зарегистрирован препарат эверолимус (торговое название Афинитор), который влияет на основное звено патогенеза при ТС (является ингибитором сигнального пути m-TOR) и уменьшает рост опухолей в центральной нервной системе и в почках. Препарат эверолимус в форме таблеток включен в Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств (ЖНВЛС) (Распоряжение Правительства РФ №2199-р от 7 декабря 2011).

Кожа при туберозном склерозе и его критерии диагностики

а) Клинические критерии туберозного склероза (ТС). Диагностика туберозного склероза (ТС) основана на клинических критериях, известных как большие и малые признаки. Поражение кожи и полости рта составляет 4 из 11 больших симптомов и 3 из 9 малых. Полагают, что большие симптомы имеют высокую специфичность для ТС, в то время как малые признаки являются менее специфичными или доказательными.

Симптома, который присутствовал бы у всех пациентов, не выделено, и ни один симптом не специфичен для туберозного склероза (ТС). В отдельных случаях генетическое исследование может рассматриваться как один из методов диагностики и может быть необходимым.

б) Анамнез. История заболевания и семейный анамнез должны включать сведения о судорогах, задержке умственного развития, поведенческих расстройствах, проблемах со зрением, а также опухолях головного мозга, сердца, почек, легких и кожи. Определение возраста начала кожных проявлений и их последующих изменений могут содействовать в дифференцировке кожных симптомов при ТС от аналогичных элементов при других заболеваниях.

Многие кожные проявления при туберозном склерозе (ТС) не наблюдаются при рождении, а появляются позднее, в возрасте, характерном для данного конкретного симптома. Например, у детей грудного возраста выявляются множественные гипомеланотичные пятна, но не встречаются ангиофибромы или ногтевые фибромы. У взрослых могут обнаруживаться множественные ангиофибромы и ногтевые фибромы, при этом гипомеланотичные пятна могут быть более бледными или исчезать совсем.

Гипомеланотичные пятна по типу «листьев ясеня» на нижней части ноги у ребенка с туберозным склерозом.

в) Поражения кожи и полости рта при туберозном склерозе (ТС):

1. Гипомеланотичные пятна. Гипомеланотичные пятна наблюдаются более чем у 90% детей с туберозным склерозом. Они часто проявляются с рождения или в течение нескольких первых лет жизни и могут бледнеть или исчезать во взрослом возрасте. Для улучшения выявления патологических элементов, особенно у пациентов со светлым цветом кожи, применяется ультрафиолетовый свет лампы Вуда.

Гипомеланотичные пятна имеют типичный размер от 0,5 до 3,0 см в диаметре. Они не совсем белые и не полностью депигментированы, как при витилиго. Некоторые из них имеют овальную форму с одного конца и сужаются с другого. Такие элементы называются пятнами типа листьев ясеня из-за их схожести с листьями европейского горного ясеня. Число таких изменений насчитывает от 1 до 20 и более. Они могут располагаться на любой части тела, но имеют тенденцию к локализации на туловище и ягодицах. При возникновении на волосистой части кожи головы они могут приводить к преждевременному поседению.

Три или более гипопигментированных пятна составляют большой диагностический признак туберозного склероза. Одно или два, а в некоторых случаях три гипомеланотичных пятна встречаются у 4,7% в общей популяции. Поражение кожи по типу «конфетти» представляет собой тип гипопигментации, который встречается менее часто и рассматривается как малый признак. Типичной локализацией является кожа на ногах ниже колен или на предплечьях, патологические элементы представляют собой множественные гипопигментированные пятна диаметром 2-3 мм.

2. Ангиофибромы лица. Ангиофибромы появляются в возрасте 2-5 лет и в конечном счете поражают 75-90% пациентов. Они представляют собой розовые или красные папулы от 1 до 3 мм в диаметре с гладкой поверхностью и могут быть гиперпигментированными, особенно у пациентов с более темным цветом кожи. Они располагаются на коже центральной области лица и часто сконцентрированы вокруг носогубных складок, симметрично распространяясь на щеки и нос, ноздри и подбородок при относительной незатронутости верхней губы и латеральных частей лица. Иногда поражения возникают на лбу, волосистой части кожи головы и веках.

Они могут насчитывать от 1 до 10 и более элементов и сливаться с образованием больших узлов, особенно в области носогубных складок. Ангиофибромы в редких случаях являются односторонними и могут указывать на сегментарный или мозаичный дефект.

Развитию папул может предшествовать легкая эритема, которая усиливается при эмоциональном возбуждении или на жаре. Во время пубертатного периода ангиофибромы могут увеличиваться в размере и количестве, а краснота может постепенно уменьшаться. Для того чтобы их можно было отнести к большому диагностическому признаку, ангиофибромы должны быть множественными. Солитарная ангиофиброма по клиническим и гистологическим данным неотличима от фиброзной папулы, которая встречается спорадически как единичное поражение в общей популяции. Множественные ангиофибромы также наблюдаются при множественных эндокринных неоплазиях 1 типа, и как нетипичный признак при синдроме Берта-Хога-Дьюба.

А. Гипомеланотичные пятна на латеральной части груди взрослого с туберозным склерозом. Такие пятна можно не заметить.
Б. При осмотре под лампой Вуда пятна становятся более явными.
Гипопигментированные пятна по типу «конфетти» на нижней части ноги у взрослого с туберозным склерозом.
Множественные ангиофибромы лица на носу, щеках, подбородке при отсутствии выраженного поражения верхней губы, что часто наблюдается при туберозном склерозе.

3. Фиброзная бляшка. Бляшка на лбу может быть врожденной или постепенно развиваться в течение нескольких лет. Она встречается у 20-40% пациентов представляет собой соединительно-тканный невус с неправильной формой, мягкой или плотной консистенции и имеет цвет нормальной кожи (у пациентов с темным цветом кожи — красный или гиперпигментированный). Фиброзная бляшка также может обнаруживаться на волосистой части кожи головы, щеках и любой другой части лица и поэтому иногда рассматривается как фиброзная бляшка лица. Ангиофибромы и фиброзная бляшка лба объединены в большой диагностический признак.

4. Шагреновая кожа. Шагреневая кожа наблюдается почти у 50% пациентов. Она может проявляться в грудном возрасте, но обычно становится очевидной позднее. Изменения представлены бляшкой с плотной или эластической консистенцией и неправильной формой, размерами 1-10 см. Поверхность может быть бугристой со сливающимися папулами и узлами или иметь внешний вид апельсиновой кожуры. Цвет может быть таким же, как у окружающей кожи, или слегка розоватым или коричневым. Могут встречаться папулы меньшего размера овальной формы с более крупной бляшкой или без нее. К типичной локализации относятся нижняя часть спины, ягодицы и бедра.

5. Ногтевые фибромы. Ногтевые фибромы, также известные как опухоли Кенена, обычно появляются после первого десятилетия жизни и в конечном итоге поражают до 88% взрослых с туберозным склерозом (ТС). Они чаще встречаются на пальцах стоп, чем на пальцах рук.

Диаметр ногтевых фибром составляет от 1 мм до 1 см. Они возникают из-под проксимального ногтевого валика (околоногтевые фибромы) и из-под ногтевой пластинки (подногтевые фибромы). Околоногтевые фибромы представляют собой красные папулы и узлы, плотной консистенции, заостренные и гиперкератотичные, или мягкие и округлые. Они оказывают давление на ногтевое ложе и вызывают образование продольного желобка, в некоторых случаях желобок образуется без видимой папулы. Подногтевые фибромы могут быть видны через ногтевую пластинку как красные или белые овальные элементы или как красные папулы, происходящие из дистальной части ногтевой пластинки, что приводит к дистальному подногтевому онихолизису.

Кроме ногтевых фибром, у пациентов с ТС могут наблюдаться «красные кометы» — подногтевые красные линии, кровоизлияния у основания ногтей и полосовидные лейконихии.

Наличие подногтевой фибромы нетравматической этиологии является большим диагностическим признаком ТС. Солитарные поражения (которые еще называют акральными или приобретенными пальцевыми фиброкератомами) также наблюдаются в общей популяции, особенно после травмы ногтя. У пациента с семейной ретинобластомой были выявлены множественные акральные фибромы с миксоидной стромой.

Фиброзная бляшка на лбу при туберозном склерозе часто имеет розово-красный оттенок, бугристую поверхность и неправильную форму.
Множественные околоногтевые и подногтевые фибромы на пальцах стопы у пациента с туберозным склерозом.

6. Другие кожные поражения. Мягкими фибромами (molluscum fibrosum pendulum) называют множественные фиброзно-эпителиальные полипы при туберозном склерозе. Они могут иметь разнообразный внешний вид от мягких папул на ножках до более крупных плотных узлов на ножках, расположенных на шее, в подмышечной области, на туловище и в области складок. Они могут быть цвета нормальной кожи или гиперпигментированными. Мягкие фибромы часто встречаются в общей популяции, так что их наличие не указывает на диагноз. Милиарные фибромы представляют собой участки множественных мелких папул, обычно расположенных на шее или туловище, которые имеют вид «гусиной кожи». Пахидермодактилия —доброкачественное утолщение проксимальных отделов пальцев, наблюдавшееся у нескольких пациентов с туберозным склерозом.

7. Поражения зубов. Множественные поражения зубной эмали наблюдаются почти у 100% пациентов с туберозным склерозом. Такие поражения могут быть неглубокими и точечными или воронкообразными и более крупного размера. Они встречаются как на молочных, так и на постоянных зубах. Выявлению таких поражений способствует применение окрашивания зубного налета. Поражения также могут наблюдаться в общей популяции, хотя и с более низкой частотой и в меньших количествах, чем при туберозном склерозе. Наличие множественных поражений зубов представляет малый диагностический признак.

8. Фибромы полости рта. Почти у 50% пациентов с туберозным склерозом отмечаются фибромы полости рта. Они иногда встречаются на первом десятилетии жизни, но более распространены во взрослом возрасте. Чаще всего они наблюдаются на деснах, но также могут поражать слизистую оболочку щек и губ, твердое небо и язык. У некоторых пациентов отмечается диффузная гиперплазия десен. Гиперплазия десен — типичный побочный эффект противосудорожных препаратов, особенно фенитоина и циклоспорина, но также может наблюдаться у пациентов с ТС, даже у тех, кто не получает лечение антиконвульсантами или иммуносупрессивными препаратами. Фибромы десен являются малым диагностическим признаком. Фибромы полости рта в общей популяции обычно бывают единичными и образуются на месте травмы, как правило, на языке или слизистой оболочке щеки.

б) Сочетанные поражения при туберозном склерозе (ТС). Туберозный склероз может поражать почти все органы. Лишь у одной трети пациентов отмечается классическая триада, включающая судороги, задержку умственного развития и ангиофибромы.

1. Головной мозг. К поражениям головного мозга относятся кортикальные туберы, субэпендимальные узлы и субэпендимальные гигантоклеточные астроцитомы. Они могут проявляться судорогами, задержкой умственного развития и поведенческими расстройствами. Судороги встречаются почти у 80% пациентов, с типичным началом в период между первыми двумя месяцами и, как правило, первыми двумя годами жизни. Судороги, вероятнее всего, представляют собой инфантильные спазмы, но могут быть любого другого типа, за исключением чистых абсансов (классический малый эпилептический припадок). При судорогах эффективны противоэпилептические препараты, кроме того, умешать судороги может кетогенная диета. Для устранения судорог, не поддающихся терапии антиконвульсантами, могут потребоваться хирургические методы лечения эпилепсии.

К снижению обучаемости склонны пациенты с пароксизмами, в то же время многие дети с судорожными припадками не обнаруживают очевидной неврологической симптоматики. Психические нарушения проявляются в диапазоне от мягких до выраженных. У пациентов с нормальным интеллектом можно наблюдать специфический дефицит внимания, исполнительного контроля и памяти. Поведенческие расстройства включают аутизм, синдром дефицита внимания и гиперактивности, агрессивное поведение, импульсивность, тревогу и нарушения сна.

Субэпендимальные гигантоклеточные астроцитомы появляются у 6-14% пациентов с ТС, увеличивая внутричерепное давление. Они могут вызывать также головные боли, тошноту и двусторонний отек диска зрительного нерва.

2. Сердце. Почти у половины детей с туберозным склерозом раннего возраста выявляются рабдомиомы сердца. Такие новообразования протекают бессимптомно и спонтанно регрессируют, но в редких случаях приводят к летальному исходу или развитию сердечной недостаточности вскоре после рождения. Рабдомиомы сердца могут вызывать аритмии (обычно синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта) выявляемые внутриутробно или на первом году жизни.

3. Почки. Ангиомиолипомы наблюдаются почти у 75% пациентов с ТС старше 10 лет. К другим поражениям почек при туберозном склерозе относятся кисты и, в редких случаях, почечно-клеточный рак. Поликистоз почек выявляется у 3-5% пациентов. Поражения почек могут приводить к почечной недостаточности, артериальной гипертензии и потенциально фатальным забрюшинным кровотечениям. Пациентам может требоваться проведение селективной эмболизации или частичной нефрэктомии.

4. Легкие. Поражение легких при туберозном склерозе включает лимфангиолейомиоматоз, мультифокальную микронодулярную пневмоцитарную гиперплазию и светлоклеточные опухоли легких. Лимфангиолейоматоз (ЛАМ) возникает у женщин, болеющих ТС на третьей или четвертой декаде жизни. Радиографические доказательства ЛАМ обнаружены у 26-40% женщин взрослого возраста с диагнозом ТС, большинство из которых имели субклиническую форму. ЛАМ может стать причиной спонтанного пневмоторакса, хилоторакса, диспноэ, кашля, гемоптизиса.

5. Глаза. Астроцитарные гамартомы сетчатки наблюдаются у 44-87% пациентов. Наиболее часто встречаются плоские гладкие прозрачные серого цвета некальцифицированные округлые или овальные элементы с нечеткими границами. Также часто можно видеть возвышающиеся и мутные мультинодулярные элементы по типу «тутовой ягоды», в которых отмечаются кальцифицированные блестящие узлы. Астроцитарные гамартомы сетчатки могут не дифференцироваться от поражений сетчатки при нейрофиброматозе 1 типа и выглядеть как ретинобластомы. У некоторых пациентов отмечается ухудшение зрения, но слепота встречается редко. В исключительных случаях требуется энуклеация для устранения разросшейся астоцитомы.

У пациентов с ТС возможно «пробить пробойником» очаги депигментации сетчатки, которые обнаруживаются у 39 из 100 пациентов, в сравнении с контрольной группой — у 6 из 100. К дополнительным клиническим находкам относятся ангиофибромы век, колобомы, страбизм, и секторальная депигментация радужной оболочки. Астроцитарная гамартома сетчатки считается большим диагностическим признаком ТС.

6. Желудочно-кишечный тракт. Полипы прямой кишки, обычно бессимптомные, наблюдались у 14 из 18 взрослых (78%) с туберозным склерозом. Гистологически они представляют собой гамартомы и в редких случаях аденомы. Полипы также обнаруживаются в верхнем отделе гастроинтестинального тракта и толстой кишке. Наличие гамартоматозного ректального полипа относится к малым признакам туберозного склероза. Печеночные АМЛ (ангиомиолипомы) появляются при туберозном склерозе, чаще в сочетании с почечными АМЛ. Чаще возникают у женщин, нежели у мужчин с туберозным склерозом.

в) Другие органы. Доброкачественные опухоли обнаруживаются в селезенке, тимусе и щитовидной железе. Туберозный склероз также может быть ассоциирован с клеточными опухолями гипофиза, паращитовидных желез и островковых клеток поджелудочной железы. Обнаружен артериальный стеноз/окклюзия и артериальные аневризмы, в том числе аортальные и интракраниальные. Костные очаги при туберозном склерозе обычно бессимптомны и могут переходить в склероз (костей свода черепа, таза, позвоночника, ребер и длинных костей) или кисты (фаланг). В нетипичных случаях возможны локальные гипертрофии пальцев.

г) Лабораторные данные:

1. Гистология при туберозном склерозе (ТС). В гипомеланотичных пятнах число меланоцитов соответствует норме, в отличие от патологических элементов при витилиго, в которых меланоциты отсутствуют. В меланоцитах гипомеланотичных пятен имеются плохо развитые дендритные отростки, а также снижено число меланосом, их размер и меланизация. Ангиофибромы содержат округлые веретеновидные или звездчатые фибробластные клетки в дерме среди множества дилатированных сосудов. Волокна коллагена расположены вокруг фолликулов и сосудов по типу луковичной шелухи. В эпидермисе обнаруживаются меланоцитарная гиперплазия и уплощение эпидермальных гребней. Околоногтевые фибромы имеют схожее строение, однако отмечаются более выраженный гиперкератоз и значительное повышение васкуляризации.

Шагреневая кожа содержит склеротические пучки коллагена в ретикулярной дерме, количество эластических волокон обычно снижено.

2. Специальные методы исследования. Помимо дерматологического и офтальмологического обследования, первичная оценка пациента с подозрением на туберозный склероз (ТС) включает следующие исследования: 1) компьютерную томографию (КТ) головы или магнитно-резонансную томографию (МРТ) головы, 2) ультразвуковое исследование почек и 3) электрокардиографию. Кроме того, определенным категориям пациентов рекомендуется проведение указанных ниже исследований. Электроэнцефалография имеет диагностическую ценность при подозрении судорог и, следовательно, при определении тактики ведения таких пациентов. Детям показано проведение стандартизированных оценок когнитивной деятельности и поведения в момент постановки диагноза, при изменениях в поведении или ухудшении состояния, а также через регулярные интервалы времени, индивидуальные для каждого пациента.

У взрослых женщин для определения лимфангиолейомиоматоза выполняют КТ органов грудной клетки. Пациентам с симптомами поражения сердца показана эхокардиография.

После установления диагноза пациент должен периодически обследоваться для выявления новых патологических элементов или оценки изменения уже существующих. У детей рекомендуется проведение КТ или МРТ головы каждые 1-3 года. Данные методы исследования могут выявить субэпендимальную гигантоклеточную астроцитому, что позволит удалить опухоль еще до того, как она станет инвазивной или начнет вызывать неврологические симптомы. УЗИ почек рекомендуется проводить каждые 1-3 года, в зависимости от клинической картины и данных предыдущих исследований. При выявлении крупной или множественных крупных опухолей в почках, следует выполнить КТ или МРТ. При наличии симптомов поражения сердца или легких показаны эхокардиография и КТ органов грудной полости, соответственно.

Скрининг ближайших родственников пациентов, страдающих туберозным склерозом, начинается с осмотра кожных покровов, слизистой рта, зубов и сетчатки. У наиболее предрасположенных к болезни членов семьи очаги ТС обнаружатся при начальном осмотре. Дополнительные же методы обследования показаны даже при отсутствии очагов. В первую очередь рекомендуется выполнить КТ (но не МРТ) черепа, из-за лучшего выявления очагов, не относящихся к ТС. Также рекомендовано УЗИ почек. Молекулярная диагностика может быть полезной для пациентов с уже известными генетическими заболеваниями в семье.

3. Молекулярная диагностика туберозного склероза (ТС). Генетическое исследование может оказывать помощь в подтверждении диагноза в случаях, не соответствующих диагностическим критериям туберозного склероза. Оно может предоставить дополнительную информацию при генетическом консультировании, а также использоваться при пренатальной диагностике. Генетическое исследование может давать ложноотрицательные или неубедительные результаты. При полном анализе генов TSC1 и TSC2 почти у 15% пациентов с туберозным склерозом выявить мутации не удается. TSC1 и TSC2 представляют собой большие гены, и мутации могут возникать в любом месте. Кроме того, секвенирование не позволяет выделять крупные делении и должно дополняться другими методами исследования. Определению мутаций может также препятствовать соматический мозаицизм.

д) Дифференциальная диагностика туберозного склероза (ТС). Дифференциальная диагностика нескольких больших признаков обобщена в таблицах выше.

— Рекомендуем далее ознакомиться со статьей «Лечение туберозного склероза и его прогноз»

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 22.12.2018

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *