Рак предстательной железы этиология

Этиология и патофизиология рака предстательной железы

«» Б.П. Матвеев,
Б.В. Бухаркин,
В.Б. Матвеев

Глава 1. Этиология и патофизиология рака предстательной железы

Рак предстательной железы (РПЖ) — злокачественная опухоль, которой с каждым годом уделяется все больше внимания. Это обусловлено тем, что быстрыми темпами увеличивается заболеваемость, особенно у мужчин пожилого возраста. В структуре онкологических заболеваний в ряде стран рак предстательной железы выходит на 2-3 место после рака легких и желудка, а в США — на первое место. Если принять во внимание, что в экономически развитых странах продолжительность жизни увеличивается и имеется общемировая тенденция к старению населения, соответственно вырастает и заболеваемость. Вместе с тем смертность от рака предстательной железы среди прочих онкологических заболеваний занимает второе место после рака легких.

По оценке, проведенной в Западных странах, до 30% мужского населения может иметь микроскопический рак предстательной железы. В связи с особенностями клинического развития опухоль может долгие годы не сказываться на самочувствии больного и проявит себя только у 10% заболевших. Вероятность умереть от рака предстательной железы снижается до 30%. Также следует отметить, что в мире заболеваемость раком предстательной железы имеет значительные географические и этнические различия (табл. 1).

Таблица 1. Заболеваемость РПЖ в различных странах мира (мировой стандарт) на 100000 населения.

Как видно из табл. 1, отмечаются значительные колебания заболеваемости рака предстательной железы — самой высокой в США и самой низкой в странах Азии и Африки. Причем имеются большие колебания в пределах одной страны среди различных этнических групп. Например, самая высокая заболеваемость зарегистрирована среди темнокожих мужчин США (102.0 на 100000 населения) по сравнению с белыми (60.0 на 100000 населения). По данным Parkin Dile с соавт. (1992) имеются различия в заболеваемости рака предстательной железы среди темнокожих мужчин в зависимости от места проживания. Так заболеваемость среди негров, проживающих в штате Атланта, равна 102.0 на 100000 населения, в то время как в Лос-Анджелесе — 82.0 на 100000 населения.

Как было отмечено выше, заболеваемость раком предстательной железы в странах Азии и Африки в 100 раз ниже, чем в США. Например, в Китае приходится только один больной на 100.000 населения. Примерно такие же показатели в Японии (6.6 на 100000 населения), Алжире (2.0) и т.д. Однако заболеваемость тех же китайцев и японцев, проживающих в США, значительно возрастает.

Таблица 2. Заболеваемость РПЖ среди этнических китайцев в зависимости от страны жительства.

Таблица 3. Заболеваемость РПЖ среди этнических японцев в зависимости от места проживания.

То же самое — соотношение японцев. Заболеваемость раком предстательной железы среди японцев в Лос-Анджелесе равна 32.9, а на Гавайях — 34.4 на 100000 населения. Как справедливо отмечает Д.Г. Заридзе, эти наблюдения указывают на то, что расы и соответственная заболеваемость рака предстательной железы в целом не связаны с генетическими факторами, а обусловлена окружающей средой и бытом населения.

Несмотря на большую разницу в выявлении клинических форм рака предстательной железы в различных странах мира, частота латентно протекающего рака практически одинакова во всех регионах. На это указывают результаты вскрытий, проведенные в разных странах. Латентный рак встретился на вскрытии у 10-15% мужчин, умерших от различных причин. В старших возрастных группах (75 лет и выше) частота его 30-35% (Zaridze D., Boyle P., 1997). По данным тех же авторов изучение динамики заболеваемости рака предстательной железы на протяжении 25 лет показывает неуклонный рост ее практически во всех странах мира. Так за указанный срок заболеваемость в Канаде, США, Финляндии, Швеции и Японии выросла в 2 раза.

В конце восьмидесятых годов отмечался некоторый скачок в росте заболеваемости рака предстательной железы, который постепенно снизился до обычных показателей. Резкий рост заболеваемости многие специалисты склонны объяснять широким внедрением в повседневную практику диагностики опухолевого маркера — простато-специфического антигена (ПСА), что привело к выявлению большого количества бессимптомных форм рака. В течение 2-3 лет активного выявления (скрининга) практически все латентные случаи рака простаты были выявлены, что привело в последующем к снижению заболеваемости.

О заболеваемости в России можно говорить, начиная с 1989 г., когда в отчетных формах онкодиспансеров был отдельно выделен рак предстательной железы. Доля рака предстательной железы в структуре заболеваемости мужского населения России неуклонно росла и в 1996 составила 4% (в 1989 г. — 2.8%). За 1989-1996 г. число впервые диагностированных заболеваний увеличилось с 5.5 тыс. до 8.3 тыс., т.е. на 52%. Средний возраст больных раком предстательной железы в России — 69 лет, а умерших — 70 лет; в США — 72 и 77 лет соответственно. Стандартизованный показатель заболеваемости в России в 1996 г. составил 11.3 (на 100000 мужского населения, см. табл. 4 и табл. 5).

Таблица 4. Динамика заболеваемости раком предстательной железы в России.

Таблица 5. Динамика заболеваемости раком предстательной железы в России на 100000 населения.

При распределении больных по стадиям заболевания на 1 и 2 стадию в среднем приходиться только 30% . По-видимому, это больные, у которых диагноз был случайно установлен при гистологическом исследовании материала, удаленного при доброкачественной гиперплазии предстательной железы (см. табл. 6). При сравнении динамики стандартизованных показателей заболеваемости злокачественными новообразованиями населения России выясняется любопытная деталь.

Таблица 6. Распределение вновь выявленных больных раком предстательной железы по стадиям.

Таблица 7. Динамика и ранг стандартизованных показателей заболеваемости злокачественными новообразованиями населения России 1991-1996 г.

Локализация Заболеваемость Место по уровню
заболеваемости
Темп прироста
%
Место по
величине
прироста
1991 1996 1991 1996
Желудок 43.0 38.6 2 2 -10.2 12
Легкие 75.7 71.9 1 1 -5.0 9
Меланома кожи 2.0 2.7 14 14 35.0 2
Предстательная железа 8.6 11.3 10 7 31.4 2

Этиология

В этиологии рака предстательной железы, помимо приведенных данных, большую роль играют и многие другие факторы, например, возраст больного, гормональный статус организма, диета, половое поведение, факторы внешней среды и генетические особенности. Коротко остановимся на значении каждого из них.

Пожилой возраст. Возраст — это один из главных факторов, оказывающих большое влияние на развитие рака предстательной железы. Общеизвестно, что заболевание с клиническими проявлениями редко возникает у мужчин до 50 лет, и вместе с увеличением возраста резко возрастает заболеваемость. Микроскопические очаги рака предстательной железы находят у 30% мужчин от 50 до 60 лет (Кирби Р., 1997).

Таблица 8. Заболеваемость РПЖ в зависимости от возраста на 100000 человек.

Гормональные изменения организма. Гормональная гипотеза в этиологии рака предстательной железы появилась давно, после известных работ Hagins. Было установлено, что тестостерон и его известный метаболит дигидротестостерон необходимы для нормального роста и развития предстательной железы. Подтверждением гормональной гипотезы служили успехи в лечении рака предстательной железы эстрогенами, которые подавляют образование андрогенов. Кроме того, в экспериментах была показана возможность индуцирования рака предстательной железы в результате длительного воздействия на животных андрогенами.

Однако убедительных эпидемиологических работ в поддержку гормональной гипотезы рака предстательной железы практически нет, хотя проведено достаточное количество исследований. Интерес представляет сообщение long с соавт. (1990). Было проведено изучение гормонального статуса японцев и голландцев. При этом было показано, что уровень тестостерона и эстрадиола были достоверно ниже у японцев. Однако,в этом же исследовании не было обнаружено разницы в содержании этих же гормонов в крови больных раком предстательной железы и контрольной группой. Hill P. с соавт. (1980) предполагает, что разница в гормональном профиле у европейцев и японцев связана с особенностями их питания. Так например, Hamalaisnen Е. с соавт (1984), изучали гормональный профиль у двух групп мужчин с различным уровнем потребления животных жиров. При этом установили, что содержание тестостерона в плазме было значительно ниже у мужчин с низким потреблением жира.

Появились отдельные сообщения о значении 5-альфа льфа редуктазы в развитии опухолевого процесса. Klein Н. с соавт. (1988) показал, что опухолевая ткань обладает значительно меньше выраженной активностью 5-альфа льфа редуктазы, чем нормальная ткань предстательной железы и доброкачественная гиперплазия простаты. Однако недостаточность 5-альфа льфа редуктазы скорее всего снижает риск рака предстательной железы, в связи с чем делаются попытки применять ингибиторы 5-альфа редуктазы для профилактики рака. Эти исследования еще не закончены. Тем не менее следует отметить, что хотя прямой зависимости между уровнем андрогенов в крови и риском развития рака предстательной железы не выявлено, все же предполагается связь между повышенным уровнем 5-альфа редуктазы и заболеваемостью.

Питание. Значение питания в этиологии рака предстательной железы обсуждается много лет. В ряде исследований была установлена корреляция заболеваемости рака предстательной железы и питания, богатого животными жирами. (Armstrong В. с соавт., 1975 , Boyle P. и Zaridze D., 1993 и др). Однако в ряде исследований эта связь не подтвердилась (Rohan Т. с соавт., 1995), хотя отмечено, что риск заболеть раком предстательной железы повышается в случаях употребления высококалорийной пищи. Отмечается более частое возникновение рака у полных мужчин, и меньшая вероятность заболеть — у мужчин, занимающихся физическим трудом (Talamini R. с соавт., (1986). Теоретически влияние питания на развитие рака предстательной железы объясняется следующим образом. Предполагается, что жирная пища снижает всасывание витамина А, что приводит к снижению уровня бета-каротина в крови. В то же время считается, что бета-каротин защищает организм от возникновения некоторых злокачественных опухолей. В рационе жителей Азиатских стран, где заболеваемость раком предстательной железы самая низкая, содержится много витамина А и эстрогенов растительного происхождения, которые нейтрализуют действие андрогенов на предстательную железу. За последние годы заболеваемость раком предстательной железы в Японии и Китае стала увеличиваться, и предполагается, что это обусловлено растущей популярностью западной диеты. Однако в исследовании Rohan Т. с соавт. (1995), проведенном в Канаде, показана защитная роль ретинола, но не бета-каротина, против рака предстательной железы. В ряде исследований показано, что потребление витамина А и бета-каротина повышает риск заболеть раком предстательной железы в основном для больных в возрасте старше 70 лет (West D. с соавт., 1996). Таким образом, как видно из приведенных данных, единой точки зрения о влиянии питания на развитие рака предстательной железы нет.

Генетический фактор. Роль генетической предрасположенности к раку предстательной железы как фактора риска установлен многими специалистами. Риск заболеть раком предстательной железы примерно в 2-3 раза выше у мужчин, у ближайших родственников которых рак предстательной железы был выявлен в относительно молодом возрасте. Однако риск еще больше увеличивается при наличии более одного родственника, больного раком предстательной железы. В исследовании методом случай-контроль, которое было проведено в Канаде (Ihadirian P. с соавт., 1991), установлено, что риск рака предстательной железы увеличился в 8 раз у мужчин, кровные родственники которых болели раком простаты. Согласно оценкам специалистов, примерно 9% случаев рака предстательной железы обусловлено генетическими причинами, хотя локализация генетического дефекта еще не установлена.

Внешние и профессиональные факторы. Данные о влиянии вредных профессиональных условий на риск заболеть раком предстательной железы весьма противоречивы. Было предположено, что некоторые вещества способствуют развитию рака предстательной железы. В частности утверждалось, что у мужчин, находящихся в контакте с кадмием и работающих на атомных электростанциях, риск заболеть раком предстательной железы повышен. Однако в эпидемиологическом исследовании по изучению влияния кадмия на развитие рака предстательной железы эта версия не подтвердилась.

Выдвигалось предположение, что риск заболевания повышается при избыточном воздействии ультрафиолетовых лучей. В доказательство приводился тот факт, что на юге США заболеваемость раком предстательной железы выше, чем в северной части страны. Не подтвердились предположения о возможном повышении риска заболеваемости раком предстательной железы среди работников резиновой промышленности и сельскохозяйственных рабочих.

Роль инфекции в этиологии РПЖ изучалась многократно. В качестве инфекционных факторов изучали вирус гепатита, цитомегаловирус, вирус простого герпеса. Предполагалось, что они способствуют развитию рака предстательной железы, однако их роль еще не нашла должного подтверждения. Проводимые эпидемиологические исследования показали лишь, что больные раком предстательной железы чаще болеют венерическими заболеваниями, и что рак шейки матки чаще встречается у жен больных раком простаты (Boyle P. и Zaridze D., 1993).

Не получило подтверждения значение в этиологии рака предстательной железы половое поведение мужчин. Предполагалось, что риск заболеть выше у тех мужчин, которые рано начинают половую жизнь и имеют много партнеров. Однако доказательства правильности этого предположения противоречивы. Также не нашло подтверждения предположение о роли вазэктомии в развитии опухоли.

Неоднократно обсуждался вопрос взаимосвязи доброкачественной гиперплазии и рака предстательной железы. Является ли ДГП предшественником рака простаты? Проводимые гистологические и эпидемиологические исследования противоречивы. Как считает Boyle P. и Zaridze D., основным аргументом против этой гипотезы является то, что рак чаще развивается в наружном сегменте простаты, в то время как ДГП встречается во внутреннем сегменте органа. Вместе с тем в 1.5-24% случаев рак и доброкачественная гиперплазия предстательной железы встречаются одновременно.

Рак предстательной железы — симптомы и лечение

Радикальная простатэктомия (РПЭ) — полное удаление простаты

Хирургическое вмешательство в объёме полной простатэктомии является наиболее радикальным методом лечения. Большинство урологов рекомендуют радикальную простатэктомию как метод выбора при лечении локализованного рака предстательной железы. Под таким оперативным лечением подразумевается удаление предстательной железы с семенными пузырьками и участком мочеиспускательного канала. Целью операции при локализованном и некоторых вариантах местно распространённого РПЖ является полное излечение пациента. В редких случаях полное удаление простаты нацелено на паллиативную помощь при лечении местно распространённого процесса, т. е. для улучшения состояния больного. В этих случаях задача операции состоит в удалении основной массы опухоли для повышения эффективности консервативного лечения.

Радикальное хирургическое лечение обычно проводится у пациентов с РПЖ локализованной формы с ожидаемой продолжительностью жизни более 10 лет.

Варианты операционного доступа при выполнении радикальной простатэктомии:

  • позадилонный;
  • промежностный;
  • лапароскопический (с помощью робота).

Показания к радикальной простатэктомии:

  • опухоли T1a G1-G2 при ожидаемой продолжительности жизни более 15 лет; опухоли T1a G3; опухоли T1b-T2с; опухоли Т3а; ограниченная экстракапсулярная инвазия.

Преимущества радикальной простатэктомии перед консервативными методами лечения:

  • полное удаление интракапсулярной опухоли;
  • точное определение стадии опухолевого процесса;
  • излечение сопутствующей доброкачественной гиперплазии предстательной железы, имеющей клинические проявления.

В последние несколько лет стала широко применяться лапароскопическая радикальная простатэктомия, которую можно выполнить чрезбрюшинным или внебрюшинным доступами. Применение данной техники позволяет снизить число осложнений и ускорить процесс реабилитации больных.

Один из вариантов лапароскопической операции — робот-ассистированная радикальная простатэктомия (согласно материалам Guidelines EAU 2015 года — клинического руководства Европейской ассоциации урологов). Робот-ассистированная радикальная простатэктомия (РАРП) активно «вытесняет» РПЭ в качестве «золотого стандарта» оперативного лечения локализованного рака простаты во всём мире. При РАРП, по сравнению с РПЭ, достоверно уменьшается объём кровопотери, имеются преимущества при оценке восстановления удержания мочи и эректильной функции.

Лучевая терапия (ЛТ)

Как и простатэктомия, лучевую терапию относят к радикальным методам лечения локализованного рака простаты. При местно распространённом РПЖ, ЛТ проводят для того, чтобы улучшить выживаемость больных, и чаще в сочетании с гормонотерапией. Цель лучевой терапии — максимально точное достижение терапевтической дозы ионизирующего излучения в ткани предстательной железы при условии минимального лучевого воздействия на окружающие органы и ткани.

Брахитерапия (внутритканевая ЛТ) — имплантация радиоактивных источников в ткань предстательной железы. Для терапии РПЖ применяется постоянная (низкодозная) и временная (высокодозная) брахитерапия. Для временной брахитерапии применяют изотоп 192 Ir. Удаление радиоактивных игл осуществляется после подведения необходимой дозы к предстательной железе. Высокодозную брахитерапию применяют при местно распространённом РПЖ (T3 N0 M0), комбинируя с дистанционным облучением. При локализованном РПЖ чаще применяют постоянную брахитерапию: в предстательную железу вводятся радиоактивные гранулы 125I (период полураспада — 60 дней) или 103Pd (период полураспада — 17 дней). Более локализованное распределение ионизирующего излучения при брахитерапии позволяет подвести более высокую дозу облучения к предстательной железе с меньшим лучевым воздействием на окружающие ткани, чем при проведении дистанционной ЛТ. Внедрение радиоактивных источников производится через промежность под контролем трансректального УЗИ. Доза облучения при имплантации 125I составляет 140-160 гр, при имплантации 103Pd — 115-120 гр.

Минимально инвазивные методы лечения РПЖ

К минимально инвазивным методам лечения РПЖ относятся криоабляция простаты и абляция предстательной железы с помощью высокоинтенсивного сфокусированного ультразвука — HIFU (англ. High Intensity Focused Ultrasound). Криоабляция простаты — хорошо изученный альтернативный метод терапии РПЖ, в то время как метод HIFU до конца не изучен. Фокальная терапия РПЖ с помощью различных методик, таких как криоабляция, ультразвуковая или лазерная абляция и пр.) активно изучается во многих клиниках.

Гормональная терапия

Гормонотерапия, в качестве самостоятельного способа лечения РПЖ, рекомендуется с паллиативной целью. В то же время назначение гормональных препаратов может быть показано в сочетании с радикальным оперативным или лучевым лечением в качестве комбинированной противоопухолевой терапии. Основой механизма действия эндокринного лечения является снижение концентрации тестостерона в клетках предстательной железы, реализованное одним из следующих способов:

  1. подавление яичками секреции андрогенов (снижается концентрация сывороточного тестостерона);
  2. конкурентное взаимодействие с андрогенными рецепторами в ядрах клеток предстательной железы (снижается внутриклеточная концентрация тестостерона, уровень сывороточного тестостерона не уменьшается).

К методам гормонотерапии относят:

  • двустороннюю орхидэктомию (удаление обоих яичек);
  • терапию агонистами лютеинизирующего гормона рилизинг-гормона (ЛГРГ) — используются препараты гозерелин, лейпрорелин, трипторелин, бусерелин;
  • терапию антагонистами ЛГРГ (дегареликс);
  • эстрогенотерапию (диэтилстильбэстрол);
  • максимальную (комбинированную) андрогенную блокаду;
  • монотерапию антиандрогенами (стероидные — ципротерон, мегестрол и хлормадинон; нестероидные — бикалутамид, флутамид, нилутамид).

Гормональные препараты других классов

Рекомендуется принимать кетоконазол — противогрибковый препарат, угнетающий синтез андрогенов надпочечников. Применяют в качестве второй линии гормональной терапии метастатического РПЖ на фоне прогрессирования процесса после проведения максимальной андрогенной блокады. Кетоконазол назначают внутрь в дозе 400 мг 3 раза в сутки.

Иммунотерапия рака простаты

Иммунная терапия рака предстательной железы активирует лимфоциты, способные уничтожить раковые клетки. Мишень — антигены, характерные для рака простаты. Это, прежде всего, PSA, а также простатическая фосфатаза и простатспецифический мембранный антиген (PSMA). При иммунологическом лечении злокачественных опухолей простаты применяются дендритно-клеточные вакцины, вакцины клеток всей опухоли, векторсвязанные вакцины и моноклональные антитела.

На сегодняшний день появились новые лекарственные средства, которые могут стать препаратами первой линии лечения данного заболевания. Абиратерон (Zytiga) — препарат, утверждённый в Израиле и предназначенный для лечения кастрат-резистентного рака предстательной железы. Проствак, как вакцина, стимулирует иммунитет для мобилизации организма на борьбу с раковыми клетками. Выживаемость пациентов с тяжёлыми формами рака простаты, принимающих проствак, повышается с 16-ти месяцев до 24-х. Алфарадин — радиофармпрепарат, выделяющий радиоактивные альфа-частицы, они локально воздействуют на метастазы. Деносумаб защищает кости при возникновении метастаз, препятствуя выводу кальция из костей, притормаживая развитие метастатического процесса в 5 раз эффективнее других препаратов.

Спасительная терапия

У всех пациентов с метастатическим процессом в костях, получающих терапию на основе доцетаксела, наблюдалось прогрессирование. В связи с этим были проведены многочисленные исследования, связанные с изучением роли спасительной терапии. Результаты этих исследований показали, что терапия кабазитакселом, интермиттирующая химиотерапия доцетакселом и молекулярно-направленная терапия — наиболее приемлемые режимы лечения. В настоящее время эти методики не рекомендуются в связи с малым количеством рандомизированных исследований.

Методы паллиативной терапии

  • Терапия, направленная на лечение поражений костной системы при кастрационно-резистентном раке предстательной железы

У большинства пациентов с костно-распространённым раком предстательной железы с (КР РПЖ), костные метастазы сопровождаются выраженным болевым синдромом. Два радиоизотопа, Sr-89 и Sа-153, способны уменьшить или купировать боль в костях у 72 % пациентов. У больных с костными метастазами, которые сопровождаются болевым синдромом, применение Rа-233 оказалось весьма эффективным.

|Осложнения, вызванные костными метастазами, выражаются в болевых ощущениях в костях, разрушении позвонков, деформирующих патологических переломах и компрессии спинного мозга. Ещё одна причина патологических переломов — остеопороз, поэтому необходимо проведение его профилактики.

Применение костного цемента — продуктивный метод лечения патологических переломов, который позволяет значительно уменьшить болевые ощущения и повысить качество жизни. При возникновении подозрения на существование компрессии спинного мозга необходимо как можно скорее назначить высокие дозы кортикостероидов и выполнить МРТ.

Бифосфонаты используются для торможения резорбции костной ткани. При применении золедроновой кислоты было отмечено увеличение времени до появления первого скелетного осложнения, что улучшало качество жизни пациентов. В настоящее время бифосфонаты показаны пациентам с КР РПЖ с костными метастазами для профилактики скелетных осложнений, хотя однозначного оптимального интервала между приёмами не существует (на данный момент он составляет 3 недели или менее).

Всегда стоит помнить о том, что у этих препаратов существуют побочные эффекты, в особенности у амино-бисфосфонатов (например, некроз верхней челюсти). Бисфосфонаты назначают на раннем этапе лечения КР РПЖ с клиническими проявлениями. При дополнительной системной терапии обнаруживают методы устранения возможных побочных эффектов — болевого синдрома, запора, отсутствия аппетита, тошноты, усталости, депрессии, которые развиваются при проведении паллиативного лечения. Терапия включает в себя паллиативную ДЛТ, кортизон, анальгетики и противорвотные средства.

  • Ингибиторы лиганд RANK-рецептора-активатора ядерного фактора

Деносумаб — моноклональное антитело человека, направленное против рецептора-активатора ядерного фактора В-лиганда, является ключевым медиатором образования остеокластов (больших многоядерных клеток). У пациентов с КР РПЖ стадии М0 деносумаб привёл к увеличению показателя выживаемости без костного метастазирования по сравнению с плацебо. При проведении третьей фазы лечения было отмечено, что эффективность и безопасность деносумаба сопоставима с золедроновой кислотой у пациентов с метастатическим КР РПЖ. Деносумаб разрешён к применению Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США для профилактики скелетных осложнений у пациентов с костными метастазами, обусловленными наличием раковых опухолей.

После терапии доцетакселом, при прогрессии РПЖ рекомендовано применение кабазитаксела.

Рейтинг ведущих онкоцентров России:

  1. Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва.
  2. Городская клиническая больница имени С.П. Боткина, Москва.
  3. Клиническая больница № 85 ФМБА России, Москва.
  4. Онкологический центр ЛДЦ МИБС в Санкт-Петербурге.
  5. Клиника «К+31», Москва.
  6. Лечебно-диагностический центр (ЛДЦ) «ПАТЕРО КЛИНИК», Москва.
  7. Клинический госпиталь на Яузе, Москва.

Рейтинг ведущих зарубежных клиник, специализирующихся на лечении рака предстательной железы:

  1. Университетская клиника Кёльна.
  2. Университетская клиника «Рехтс дер изар», Мюнхен.
  3. Клиника «Вивантес Нойкёльн», Берлин.
  4. Академическая клиника «Асклепиос Бармбек», Гамбург.
  5. Медицинский центр «Рамбам», Хайфа (Израиль).
  6. Клиника «Вивантес Ам Урбен» Берлин.
  7. Клиника «Ленокс-Хилл», Нью – Йорк.
  8. Урологический центр в Алабаме (США).
  9. Бостонский медицинский центр (США).
  10. Клиника «Хирсланден перманенс» (Швейцария).

Самарский государственный медицинский университет. Кафедра урологии. Самарское областное научное общество урологов

РАК ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ: ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ

Рак предстательной железы (РПЖ) является одним из самых распространённых онкоурологических заболеваний и занимает 1-2 место по заболеваемости и смертности в развитых странах Европы и США. Стандартизованные (мировой стандарт) показатели заболеваемости в России выросли с 15,5 на 100 тыс. мужчин в 2002 году до 24,8 на 100 тыс. мужчин в 2007 году. В 2007 г. рак простаты занял четвёртое место в структуре заболеваемости онкологической патологией. В Самарской области стандартизованный показатель заболеваемости в 2007 году составил 24,6 на 100 тыс. мужчин (Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2009). Установлено, что 17 % мужчин, достигнувших возраста 50 лет, рискуют заболеть раком простаты. Риск удваивается, если имеется семейная предрасположенность.
Говоря об этиологии и патогенезе заболевания, следует отметить, что оно обусловлено генетическими, гормональными факторами и изменениями в организме мужчины, связанными с процессами старения. Случаи развития РПЖ в возрасте моложе 50 лет крайне редки. В настоящее время наиболее известны две теории канцерогенеза предстательной железы – это теория усиленной гормональной стимуляции, где ведущая роль отводится возрастным изменениям в гормональном гомеостазе, и ступенчатая теория канцерогенеза, основанная на генетических изменениях.
В регуляции пролиферации в предстательной железе ведущая роль принадлежит мужским половым гормонам, секретируемым главным образом семенниками и, в меньшей степени, сетчатой зоной коры надпочечников (Розен В.Б., 1980). Семенники, в свою очередь, находятся под контролем высших отделов эндокринной системы – нейронных структур гипоталамуса и гипофиза. Осуществление этого контроля происходит путём секреции гипоталамусом рилизинг-факторов, которые регулируют продукцию тропных гормонов аденогипофизом (Ткачук В.А., 1983).
В современных представлениях о месте и роли гормонов в развитии злокачественных образований достаточно чётко прослеживаются две линии. Одна из них имеет отношение к вопросу о формировании предрасположенности к возникновению новообразований той или иной локализации, в частности к свойственным определенным возрастным периодам гормонально-метаболическим нарушениям, увеличивающим вероятность возникновения рака. Другая связана с анализом возможного непосредственного участия гормонов в реализации механизмов канцерогенеза (Дильман В.М. и соавт.,1990).
В соответствии с гипотезой «усиленной гормональной стимуляции» увеличение концентрации стероидных и пептидных гормонов, повышающих митотическую активность «тканей-мишеней», приводит к возрастанию риска развития в них злокачественных образований (Pike M., 1987; Ross R.K. et al., 1992). Иными словами общим свойством «канцерогенных» гормонов является их способность стимулировать деление клеток, увеличивая тем самым пул пролиферирующих клеток. Экспериментально доказано, что андрогены стимулируют ядерную ДНК, способствуя пролиферации клеток, в частности опухолевых (Светозарский Н.В., 1997).
Установлено, что в старости (а рак предстательной железы – болезнь пожилых людей) значительно повышается уровень секреции гонадотропинов, а это может привести к дополнительной стимуляции пролиферативного потенциала клеток простаты (Frager M.S. et al,1981; Herdon H.J. et al.,1984).
Согласно ступенчатой теории канцерогенеза, последовательное накопление повреждений генома в конечном итоге приводит к возникновению качественных сдвигов в структуре и функции отдельных клеток, сопровождающихся нарушением дифференцировки.
Основные этапы этого процесса были установлены в ходе многочисленных контролируемых исследований по экспериментальному канцерогенезу на животных. В результате были идентифицированы три разные, но зачастую накладывающиеся друг на друга фазы: инициации, промоции и прогрессии (Nelson P.S. et al., 1996).
Инициация, или трансформация, — первый шаг, в ходе которого происходит быстрое и необратимое изменение на генетическом уровне в виде мутации соматической ДНК.
На важную роль наследственных генетических факторов указывает повышение риска развития рака предстательной железы у мужчин, ближайшие родственники которых страдали этим заболеванием. По разным данным, риск развития новообразования в таких случаях возрастает в 1,7 – 4 раза. В исследовании методом «случай-контроль», проведённом в Канаде, показано, что риск рака простаты увеличен в восемь раз у мужчин, кровные родственники которых болели этим заболеванием (Chadirian P. et al., 1991).
По данным литературы 5 — 10 % мужчин страдающих раком предстательной железы имеют наследственную его форму. Для мужчин заболевших до 55 лет наследственные факторы обуславливают около 40 – 45% случаев (Зезеров Е.Г. и соавт., 1998; Isaacs W.B. et al., 1995; Latil A., 1998; Paiss T. et al., 2001).
Проводилось сканирование генома в семьях с наследственным раком простаты, с целью идентифицировать локусы, ассоциирующиеся с болезнью. Наиболее чувствительные локусы были картированы в областях 1q24-25 (HPC1), 1q42.2-43 (PcaP), 1p36 (CAPB), Xq27-28 (HPCX), 8p12-21, 8p22 и 20q13(HРС 20) (Matsuyama H. et al., 1994; Xu J. et al., 1998; Zlotta P. et al., 1998; Berry R. et al., 2000).
Рак предстательной железы в афро-американских семьях связывают с HPC1, в финских и шведских семьях – HPCX (Smith J.R. et al, 1996). Случаи рака предстательной железы в Германии были связаны с мутациями в области q27 – 28 хромосомы Х в 40%, тогда как изменения в генах PCaP (1q42.2-43) и HPC1 (1q24-25) были статистически незначимыми (Paiss T. et al., 2001).
Таким образом, найдены национальные и расовые различия в локализации генетических изменений.
Промоция – следующий шаг, заключающийся во взаимодействии между трансформированной клеткой и рядом факторов, таких как химические агенты или гормоны, в результате чего нарушается экспрессия генов, что облегчает отбор клеток с репродуктивной активностью. Промоция – в целом обратимый процесс, так как требует продолжительной экспозиции одного или более воздействующих факторов для возникновения достаточно обширного клона изменённых клеток.
Проявление генетических нарушений заключается в изменении функции онкогенов, супрессорных генов и генов, отвечающих за репарацию ДНК, которые играют ключевую роль в регуляции клеточного цикла, в том числе и в клеточной дифференцировке (Nelson P.S. et al., 1996).
Преобладание активности генов стимулирующих пролиферацию, таких как онкогены myc (c,n,l), ras (Ki,N), src, erb-B, RET, с одной стороны, и снижение активности опухолевых супрессоров – гены репарации и защиты ДНК и гены-супрессоры (р53, Rb,p16) – с другой, приводят к смещению баланса между пролиферацией и апоптозом (Garsia-Schurmann J.M. et al., 1997).
В фазе промоции начинает сказываться влияние экзогенных факторов (профессиональные контакты, питание, вредные привычки и др.).
Прогрессия заключается в возникновении дополнительных изменений в структуре генома и является необратимым этапом, характеризующим состояние между предраковым и злокачественным ростом. Эта стадия требует длительной стимуляции.
Среди стимуляторов пролиферации выделяют половые гормоны, из которых основная роль принадлежит андрогенам, а также группу факторов роста. Установлено, что дигидротестостерон, соединяясь с андрогеновыми рецепторами ядер стромальных клеток, стимулирует ДНК, что запускает процесс выработки эпидермального фактора роста (EGF), трансформирующего фактора роста α (TGFα) , фибробластического фактора роста (FGF), которые обладают митогенными свойствами, а также фактор роста кератиноцитов и инсулиноподобные факторы роста I и II (Wong Y.C. et al., 1998). В свою очередь они паракринным путём попадают в базальные клетки и эпителиоциты, запуская процессы, приводящие к активации пролиферативных механизмов этих клеток (Griffiths K. et al., 1996).
Гормональные изменения в организме мужчины, накопление мутаций, нарушение механизмов пролиферации и апоптоза тесно связаны с процессом старения.
Помимо приведённых выше, большую роль играют и другие факторы: возраст, диета, факторы внешней среды, перенесённые заболевания.
Возраст – это один из главных факторов, оказывающих большое влияние на развитие рака предстательной железы. Заболевание с клиническими проявлениями редко возникает у мужчин до 50 лет, и вместе с увеличением возраста резко возрастает заболеваемость. Микроскопические очаги рака простаты находят у 30% мужчин от 50 до 60 лет (Kirby R.S., 1997). В возрасте до 40 лет рак предстательной железы встречается исключительно редко (Лазутка В.П., 1987).
Возраст больного рассматривается как один из прогностических признаков: наилучшие показатели 5-летней выживаемости имели место в возрастной группе от 60 до 69 лет и составили 73,5%, хуже оказались показатели выживаемости в возрастной группе от 40 до 49 лет – 22,7% (Атаев А.А., 1994).
W.A. Sark и соавт. (1993) обнаружили при аутопсии прямую зависимость количества раковых заболеваний простаты от возраста пациентов.
Питание. Пища, богатая животными жирами, мясом, высокие показатели потребляемых калорий, ожирение повышают риск развития рака предстательной железы на 30% (Key T. et al., 1995).
Уменьшают вероятность заболевания овощи, фрукты и другие продукты питания, богатые витаминами А, Е, селеном, цинком, фитоэстрогенами, ликопином.
Факторы внешней среды и профессиональные факторы. Многочисленные эпидемиологические исследования указывают на повышение заболеваемости РПЖ среди работников вредных химических производств, «горячих» цехов, лиц, регулярно подвергающихся радиоактивному, электромагнитному облучению. Вредными агентами считаются нитрозамины, полициклические и ароматические углеводороды, растворители, асбест, формалин и формальдегид, воздействие высоких и низких температур.
Перенесённые заболевания. Мужчины, перенесшие инфекции передающиеся половым путём и страдающие хроническими воспалительными процессами половых органов, чаще заболевают РПЖ, чем остальная популяция.
Влияние прочих инфекционных агентов, таких как вирус гепатита, цитомегаловирус, вирус простого герпеса, не нашло достоверного подтверждения.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *