Противовирусный иммунитет

Глава 49

Особенности противовирусного иммунитета

В основе некоторых существенных различий механизмов защиты организма от вирусов и бактерий лежат особенности биологии этих возбудителей.

В защите организма от вирусов участвуют все системы иммунитета, однако противовирусный иммунитет имеет существенные специфические черты. Они определяются тем, что в первую очередь на проникновение вируса в организм реагируют не системы комплемента и макрофагов, а системы интерферонов и Т-киллерных клеток. Другая особенность формирования иммунитета связана с тем, что вирусы оказывают слабое антигенное воздействие на В-лимфоциты и для их активирования, пролиферации и дифференцировки необходимо участие Т-хелперов и соответственно представление последним процессированного вирусного антигена (пептидных фрагментов) при участии молекул МНС класса II. Поэтому роль макрофагов и других антигенпредставляющих клеток заключается не столько в самом фагоцитозе, сколько в процессировании и представлении антигена.

Еще одна особенность противовирусного иммунитета обусловлена структурной организацией некоторых вирионов. Вирусы могут вызвать заболение лишь в том случае, если проникают в клетку. Для прикрепления к ней они используют клеточные рецепторы, которые клетка использует для собственных физиологических целей. Все идентифицированные вирусспецифические рецепторы – гликопротеиды или сиалогликолипиды. Вирус «узнает» специфические рецепторы и прикрепляется к ним с помощью своих прикрепительных белков VAP (англ. virion attachment proteins). Именно они играют роль своеобразных лоцманов, направляющих движение вируса в клетку. У некоторых вирусов молекулы этих белков-лоцманов расположены в скрытых местах – «щелях», «каньонах», т. е. углублениях на поверхности вириона. Их диаметр (глубина) у вирусов гриппа, полиомиелита, ВИЧ не превышает 2,5 нм. Диаметр же активного центра молекулы антитела составляет 3,5 нм, поэтому антитело не может связаться с белком-лоцманом вируса и блокировать его. В результате вируснейтрализующая активность антител ослабляется. На проникновение вируса раньше всего реагирует система интерферонов, которые подавляют внутриклеточное размножение вирусов. Кроме того, противовирусное действие оказывают находящиеся в сыворотке крови ?– и ?-ингибиторы. Альфа-ингибитор – термостабильный субстрат, входит в состав ?-глобулинов, препятствует адсорбции вирусов на клетке, разрушается нейраминидазой орто– и парамиксовирусов. Бета-ингибитор – термолабильный мукопептид, входит в состав ?-глобулинов, подавляет размножение орто– и парамиксовирусов.

Однако интерферонов и ингибиторов оказалось недостаточно для защиты от вирусов, поэтому природа создала против вирусов другой, очень мощный механизм защиты на уровне организма. Он представлен прежде всего Т-цитотоксическими лимфоцитами и другими киллерными клетками. Эти клетки распознают все чужеродные антигены, в том числе и вирусные, предсталяемые им молекулами МНС класса I. Главное биологическое значение Т-киллерных клеток и заключается в обнаружении и уничтожении любых клеток, инфицированных чужеродными антигенами.

Синтез антител связан, в свою очередь, с системой фагоцитов, В– и Т-лимфоцитов и МНС. В-лимфоциты с помощью иммуноглобулиновых рецепторов распознают соответствующий антиген и отвечают на него синтезом рецепторов, необходимых для распознавания сигналов от Т-хелперов. Активированные Т-хелперы синтезируют и секретируют факторы активации, пролиферации и дифференциации В-лимфоцитов. В результате их действия из активированных В-лимфоцитов формируются клоны антителообразующих клеток и клеток памяти (соответственно возникают и клоны клеток памяти Т-лимфоцитов).

Защитная роль антител в противовирусном иммунитете состоит главным образом в том, что они, взаимодействуя с вирусными рецепторами, исключают возможность адсорбции вирусов на мембране клеток и таким образом нейтрализуют их активность, делают невозможным проникновение вируса в клетку. Только таким путем, т. е. исключая возможность проникновения вируса в клетку, антитела обеспечивают формирование приобретенного иммунитета. Приобретенный противовирусный иммунитет при наличии постоянных клонов клеток памяти может сохраняться пожизненно. Помимо способности нейтрализовать вирусы, антитела выполняют большую роль в освобождении организма от вирусов и вирусных антигенов. Связываясь с ними, антитела образуют иммунные комплексы, которые выводят эти антигены из организма. Эффективность антител в формировании приобретенного иммунитета против вирусных инфекций подтверждена многолетней практикой специфической профилактики полиомиелита, кори, желтой лихорадки, других инфекций и полной ликвидацией на Земле натуральной оспы.

Вместе с тем сами по себе вирусы могут стать причиной вторичных иммунодефицитов. Типичным примером такого вирусного иммунодефицита является ВИЧ-инфекция (см. главу 57).

Человек привык считать систему защиты универсальной, работающей по принципу «от всего». На практике она действительно успевает одновременно «расправляться» с угрозами разных типов. А присутствие у нас в организме отдельных механизмов сопротивления становится заметным, когда, к примеру, антибактериальная защита выполняет свои «обязанности» нормально, но противовирусный иммунитет начал подводить, и наоборот.

Особенности противовирусного иммунитета

Возбудители инфекций бывают разными. Но только вирусы стремятся при попадании в клетку изменить ее ДНК. Они имеют понятные для антител белковые «сигнатуры». Вот почему иммунитет к грибкам и бактериям если и вырабатывается, то не навсегда, к простейшим и гельминтам он отсутствует. А заразиться однажды побежденным вирусом повторно невозможно – только его штаммом.

Как вырабатывается?

Противовирусный иммунитет бывает приобретенным или наследственным, «позаимствованным» у предыдущих поколений через геном (вирус оставляет в нем следы своей РНК при размножении) или с молоком матери.

Наследственный иммунитет еще называется неспецифическим или конституционным.

Приобретенный вырабатывается двумя путями:

  • прививка;
  • по итогам перенесенной в полном объеме вирусной инфекции (называется специфическим и считается самым надежным).

Механизм

Развитие противовирусного иммунитета начинается с особых белков цитокинов. Самые известные среди них – интерфероны. Они запускают механизмы подавления возбудителя, заложенные в самой клетке. Но к цитокинам также относятся:

  • интерлейкины;
  • факторы некроза опухоли;
  • хемокины;
  • колониестимулирующие факторы.

Все вместе они провоцируют возбуждение белков-рецепторов на поверхности антител, привлекая их «внимание» к очагу. С бактериями, грибами и микроорганизмами энергичнее всего «воюют» лейкоциты. А за борьбу с вирусами как внутриклеточными паразитами отвечают лимфоциты. Они имеют «право» проникать внутрь клеток, в то время как лейкоциты его лишены. Отсюда и их «специализация» на вирусах.

Активность проявляют лимфоциты всех типов, включая макрофаги. Эти антитела производят вещества, воздействующие на центр терморегуляции в головном мозге. То есть, температура у инфицированного больного повышается за счет деятельности макрофагов.

Часть вирионов из разрушенных или целых клеток оказывается в крови в составе продуктов распада. А там постоянно находятся иммуноглобулины – белки с шарообразной молекулой, способные уничтожать носителей посторонних сигнатур и запоминать их, вырабатывая кратко- и долгосрочный иммунитет.

Свойства

За редкими исключениями (ВИЧ, герпесвирус и некоторые другие), противовирусный иммунитет:

  • формируется в течение 3-7 суток после инвазии (проникновения вируса в организм):
  • является абсолютным (этим штаммом пациент уже не заразится):
  • и сохраняется пожизненно.

Препараты

Первое, с чего посоветует начать укрепление защиты любой современный врач, это средства с интерферонами. Эти противовирусные препараты, повышающие иммунитет, производятся методами генной инженерии. «Прирученные» лабораторные бактерии синтезируют белок, похожий на нужный. А после в нем искусственным путем заменяют несколько аминокислот, и получается его «человеческая» копия.

Как вы повышаете иммунитет: Народными средствами 33.14% БАДами 14.53% Лекарствами 11.63% ЗОЖ 17.44% Никак 23.26% Проголосовало: 172

Самый известный бренд среди отечественных препаратов на такой основе – собственно Интерферон. Под этим названием выпускаются преимущественно ампулы для инъекций, что неудобно и довольно болезненно. Зато их упаковку можно купить за 65-100 рублей (10 ампул), а колоть – по 1 в сутки (сроки для каждого отдельно взятого человека разнятся, и регулируются медицинским специалистом).

Комфортнее пользоваться свечами (по 1 на ночь, неделю или чуть дольше) с аналогичным составом под названием Генферон. Но и стоят они дороже – от 780 рублей за 10 шт. Линейка, называемая Вифероном, обойдется дешевле. В ней за десяток суппозиториев с более высокой концентрацией действующего вещества в аптеке возьмут около 265 рублей. А мазь/гель оцениваются в пределах 200 и 170 рублей, соответственно.

Среди альтернатив интерферонам можно выделить следующие варианты:

  • Циклоферон. Его действующее вещество представляет собой синтетик меглюмина акридонацетат. Он обладает свойством ускорять синтез собственного интерферона, «попутно» повышая активность лимфоцитов. Выпускается в кишечнорастворимых таблетках и ампулах для инъекций. Удобство пероральной формы обусловливает стоимость – в рамках 795 рублей. (правда, за 50 штук при необходимости пить по 1 в день). А болезненный курс уколов по 1 за сутки (5 ед. в упаковке) оценивается в 345 рублей.
  • Ингавирин. Витаглутам в его составе улучшает чувствительность рецепторов имеющегося в организме интерферона к возбудителям. Производится в желатиновых капсулах для общего приема, по 7 в пачке (прием – по одной за 24 ч.), и оценивается от 495 рублей.
  • Полиоксидоний. Позиционируется разработчиком как азоксимера бромид – полимер с уникальной способностью «уплотнять» клеточные оболочки, делая их непроницаемыми для вирусов. Он продается в таблетках (825 рубля за максимальную дозировку 12 мг и 10 ед. в блистере) либо свечах (1100 рублей и выше за десяток суппозиториев с такой же концентрацией). Для укрепления противовирусного иммунитета оба варианта требуют применения раз в сутки.

Народные средства

В на считается, что растения и другие субстанции наподобие мумие не влияют на иммунитет. Они лишь тонизируют ЦНС, подобно кофеину, заставляя человека ощущать себя лучше и бодрее. Плюс, они «дразнят» защитные тела своим непригодным в пищу или даже опасным составом. Это повышает их активность, но обычно – в сторону развития аллергии. Альтернативная медицина этот скепсис не разделяет.

Чаще всего знахари советуют укреплять противовирусную защиту:

  • пергой с медом – смешанными поровну и потребляемыми по чайной ложке утром и вечером пару недель;
  • шалфеем и липовым цветом – чайную ложку шалфея смешивают со столовой ложкой цветов, отделяют 1 чайную ложку смеси и заливают кипятком в чашке, подобно чаю. Напиток употребляют горячим, с медом, на ночь, 15-20 суток, дальше важно сделать минимум недельный перерыв;
  • не распустившимися березовыми почками – столовую ложку которых промывают кипятком, складывают в стакан, заливают порцией горячей воды и остужают под крышкой. Процеживают настой и пьют его двухнедельным курсом, по чайной ложке, перед едой, трижды в сутки.

Рекомендуется также провести курс т.н. пчелиных обножек – собранной и скатанной пчелами в шарики цветочной пыльцы. Ее следует рассасывать по 3-4 крупинки в обед, месяц, но по схеме неделя — прием, неделя — отдых.

Продукты

Особых противовирусных продуктов питания на свете не существует. Зато есть цитрусовые, кисловатые на вкус ягоды, капуста (все сорта), листовые овощи (салат, шпинат, укроп, петрушка). Они богаты пищевыми кислотами, начиная с аскорбиновой. А эти соединения сами выступают хорошими антисептиками.

Плюс, витамин С принимает участие в транспортировке кальция и работе лимфоцитов. Он также входит в состав С-реактивных белков крови. Их нельзя назвать противовирусными агентами: они реагируют на воспаление любой природы и привлекают к его очагу остальных защитников.

Высоким содержанием веществ, участвующих в синтезе антител, также отличаются следующие продукты:

  • орехи и семечки – богатые ретинолом и токоферолом для кожи;
  • насыщенные кровью субпродукты и рыбная икра – с легкоусвояемым железом;
  • мясо, молоко, рыба – источники полноценных белков, без которых невозможно строительство ни одного антитела или клетки;
  • корнеплоды – с клетчаткой, незаменимой для нормальной работы пищеварительного тракта;
  • мед – согревающий стимулятор обмена веществ (что несвойственно сахару);
  • лук и чеснок – мощные противоглистные и обеззараживающие продукты с эффектом повышения аппетита.

Что еще?

Желающий оставаться здоровым человек никогда не откажется от отпуска и не станет проводить его в родном городе. Главная особенность поездок на курорты и путешествий в другие страны в том, что они действуют на организм подобно мумие с прополисом – заставляют его «включить» биологический резерв для приспособления к новым окружающим условиям. Прибегать к ним чаще 2 раз в год не стоит, но один – обязательно нужно.

Поддержать здоровье помогут и простейшие методы закаливания:

  • контрастный душ утром;
  • обливания прохладной водой с растиранием грубым полотенцем;
  • прогулки не меньше часа на ночь и утренние пробежки, даже пусть вялой рысцой;
  • посещение сауны и солярия, если нет патологий сердца или сосудов.

Часто болеющим ОРВИ пациентам стоит чаще бывать летом в хвойном лесу, а зимой – в соляной комнате.

Противовирусный иммунитет также начинается со стадии презентации вирусного антигена Т-хелперами. Макрофаг или другая вспомогательная клетка представляет Т-хелперу комплекс, состоящий из фрагмента вирусного антигена и продуктов генов HLA класса II. Со стороны Т-хелпера в распознавании участвует антигенспецифический рецептор и маркер CD4, способный взаимодействовать с 1а-белками вспомогательной клетки. Для активации Т-хелперов необходимо взаимодействие мембранной или свободной формы IL-1 с соответствующими рецепторами Т-хелперов (рис. 2.3).

Рис. 2.3. Клеточный и гуморальный иммунитет при вирусной инфекции

Сильными антигенпрезентирующими свойствами при вирусных инфекциях обладают дендритные клетки, а при простом герпесе и ретровирусных инфекциях — клетки Лангерганса .

Иммунитет направлен на нейтрализацию и удаление из организма вируса, его антигенов и зараженных вирусом клеток. Антитела, образующиеся при вирусных инфекциях, действуют непосредственно на вирус или на клетки, инфицированные вирусом. В связи с этим выделяют две основные формы участи я антител в развитии противовирусного иммунитета .

  • 1. Нейтрализация вируса антителами, что само по себе препятствует рецепции вируса на клетке и проникновению его в клетку. Этот эффект усиливается в присутствии кофактора или комплемента, а также антии- диотипических антител, которые появляются на поздних сроках инфекции и связывают иммуноглобулиновые эпитопы комплекса, состоящего из антитела и вирусных частиц. Опсонизация вирусов с помощью антител способствует его фагоцитозу. Кроме того, комплекс, состоящий из вирусных частиц и иммуноглобулина, связывается посредством Fc-рецептора макрофага с последующей интернализацией этого комплекса в макрофаг, слиянием с лизосомой макрофага, что приводит к гибели возбудителя.
  • 2. Иммунный лизис инфицированных вирусом клеток с участием антител. Описано два варианта такой цитотоксичности: комплемен- тзависимая и комплементнезависимая. При действии антител на антигены, экспрессированные на поверхности инфицированной клетки, к этому комплексу присоединяется комплемент с последующей его активацией, что и обусловливает индукцию комплементзависимой цитотоксичности и гибель инфицированной вирусом клетки. В других случаях взаимодействие инфицированной клетки с антителами класса IgG недостаточно для гибели клетки-мишени. Цитотоксичность усиливается, если клетки-мишени дополнительно контактируют с клетками, несущими рецепторы к Fc-фрагментам IgG (речь идет о 0-лимфоцитах, макрофагах, полиморфноядерных лейкоцитах).

Антитела могут нейтрализовать вирус после гибели клеток-мишеней, что характерно для инфекций, вызываемых арбо-, энтеро-, рино- вирусами, обладающими цитопатогенными свойствами. При других вирусных инфекциях антитела являются лишь свидетелями иммунного ответа на вирус. Вместе с тем аденовирусы могут длительно персисти- ровать в организме при наличии антител.

Недостаточная концентрация антител может усиливать репродукцию вируса; иногда антитела могут защищать вирус от действия протеолитических ферментов клетки, что при сохранении жизнеспособности вируса приводит к усилению его репликации. Следует помнить о том, что вируснейтрализующие антитела действуют непосредственно на вирус в том случае, когда он, разрушив одну клетку, распространяется на другую .

Когда вирусы (например, герпеса, цитомегалии) переходят из клетки в клетку по цитоплазматическим мостикам, не контактируя с циркулирующими антителами, то основную роль в становлении иммунитета играют клеточные механизмы, связанные прежде всего с действием специфических цитотоксических Т-лимфоцитов, Т-эффекторов и макрофагов. Это происходит следующим образом: предшественник специфических цитотоксических Т-лимфоцитов активируется либо комплексом «вирусный антиген + продукты гена HLA класса I», либо растворимыми медиаторами Т-хелперов. Образовавшиеся цитотоксические лимфоциты лизируют клетки, инфицированные вирусом, реагируя на вирусный антиген, ассоциированный с антигенами HLA класса I. Цитотоксические Т-лимфоциты непосредственно контактируют с клеткой-мишенью, повышая ее проницаемость и вызывая ее осмотическое набухание, разрыв мембраны и выход содержимого в окружающую среду .

Механизм цитотоксического эффекта связан с активацией мембранных ферментных систем в зоне прилипания клеток, образованием цитоплазматических мостиков между клетками и действием лимфоток- сина. Специфические Т-киллеры появляются уже через 1—3 суток после заражения организма вирусом, их активность достигает максимума через неделю, а затем медленно понижается.

Существенную роль в противовирусном приобретенном иммунитете играют Т-эффекторы ГЗТ. Эти клетки распознают вирусный антиген с антигенами HLA преимущественно класса II и выделяют медиаторы клеточного иммунитета. Среди этих медиаторов особое значение имеют лимфотоксин, вызывающий гибель инфицированных клеток-мишеней, и медиаторы, активирующие макрофаги. Роль специфических клеточных факторов особенно велика при инфекциях, когда вирус недоступен действию антител. Макрофаги фагоцитируют инфицированные вирусом живые и распадающиеся клетки .

Одним из факторов противовирусного иммунитета является интерферон . Он образуется в местах размножения вируса и вызывает специфическое торможение транскрипции вирусного генома и специфическое подавление трансляции вирусной мРНК, что препятствует накоплению вируса в клетке-мишени.

Стойкость противовирусного иммунитета различная: в частности, при ветряной оспе, паротите, коревой краснухе иммунитет достаточно стойкий, а поэтому рецидивы встречаются крайне редко. Менее стойкий иммунитет развивается при инфекциях дыхательных путей и кишечного тракта. Повторное заболевание гриппом объясняется тем, что происходит постоянный дрейф поверхностных антигенных вирусных белков и смена циркулирующих штаммов . При вирусных инфекциях наблюдается значительное разрушение инфицированных вирусом клеток под влиянием антител, цитотоксических Т-лимфоцитов и макрофагов, что может привести к развитию аутоиммунных заболеваний, а образование иммунных комплексов из вирусного материала и антител будет индуцировать иммунокомплексные поражения.

Презентация на тему: Вирусные инфекции Противовирусный иммунитет Профилактика и терапия вирусных

Слайд 2

Слайд 3: Особенности физиологии вирусов

1. Вирусы – облигатные внутриклеточные паразиты, размножаются в живых клетках. Строгий паразитизм вирусов ( неспособность вирусов к размножению вне клетки-хозяина) обусловлен: — отсутствием у вирусов белоксинтезирующих систем; вирусы используют белоксинтезирующие системы клетки-хозяина — Использованием для репликации НК клеточных ферментов 2. Строгий цитотропизм вирусов ( репликация в определённых клетках) обусловлен возможностью вируса поразить клетку, имеющие соответствующие этому вирусу: — рецепторы для адсорбции — ферменты депротеинизации Вирусы, репродуцирующиеся в клетках печени — гепатотропные, в нейронах – нейротропные и т.д.

Слайд 4: Типы вирусной инфекции клеток

1. Автономная – вирусный геном реплицируется независимо от клеточного: продуктивная – осуществляется в результате размножения (репродукции) вируса (англ. reproduce – воспроизводить), в вирусинфицированных клетках  образуется новое поколение вирионов и развивается литическая инфекция: — вирионы выходят из клетки при её лизисе — множественное отпочковывание вирионов от ЦПМ клетки приводит к её лизису абортивная – синтез вирусных частиц в клетке-хозяине останавливается на любом из этапов, инфекционный процесс обрывается, новых вирионов мало или нет

Слайд 5

Продуктивная и абортивная инфекция может быть: А) острая, в зависимости от исхода: — цитолитическая – завершается деструктивными изменениями вирусинфицированных клеток и их гибелью — нецитолитическая – не сопровождается деструктивными изменениями вирусинфицированных клеток и их гибелью Б) хроническая – клетки быстро не погибают, долго жизнеспособны и внешне могут не отличаться от вирусинфицированных

Слайд 6

2. Интеграционная (вирогения) – вирусный геном включается в состав клеточного Для интеграции с клеточным геномом необходима кольцевая форма двунитевой вДНК Провирус (встроенная в состав хромосомы клетки вДНК) реплицируется в составе хромосомы и переходит в геном дочерних клеток, т.е. состояние вирогении наследуется При вирогении отсутствуют стадии: репродукции выхода вируса из клетки

Слайд 7

На способности вирусов к интеграции с геномом клетки основана персистенция (лат. persisto — постоянно пребывать, оставаться) вирусов в организме (ВГВ способен вызывать персистирующие поражения с развитием хр. гепатита и рака печени) Дополнительная генетическая информация провируса при вирогении сообщает клетке новые свойства  развитие опухолей, аутоиммунных и хронических заболеваний Под влиянием физических или химических факторов провирус может перейти в автономное состояние  продуктивный тип взаимодействия с клеткой  синтез полноценных вирусных частиц

Слайд 8: Типы вирусной инфекции клеток

Слайд 9: Механизмы поражения вирусами клеток организма

По отношению к клеткам, в которых репродуцируются, вирусы могут вызывать действие: Цитопатическое – изменение клеток (образование включений, изменение формы и размеров клеток) без их гибели Цитотоксическое – гибель клеток в результате размножения в них вируса Иммуноопосредованное – вирусинфицированные клетки могут погибать в результате аутоиммунного процесса, индуцированного вирусными АГ, экспрессированными на поверхности поражённых клеток Механизмы гибели клеток: действие цитотоксических Т-л комплементзависимый лизис АЗКЦ

Слайд 10: Типы вирусной инфекции организма

По уровню охвата организма: очаговая – вирус репродуцируется в клетках локально в месте входных ворот (ОРВИ, ОКВИ) генерализованная – вирус локально репродуцируется, затем гематогенно или лимфогенно разносится в различные органы и ткани  вторичные очаги инфекции (полиомиелит, корь, оспа)

Слайд 11: Типы вирусной инфекции организма

По характеру течения: острая – непродолжительная, сопровождается выделением вируса в окружающую среду, чаще заканчивается реконвалесценцией. Может проявляться типичными симптомами ( манифестная ), а может быть бессимптомной ( инаппарантная ). персистентная (ПИ) возникает при длительном взаимодействии вируса с организмом. Клинические проявления выражены, слабо выражены или отсутствуют. Вирус выделяется в окружающую среду или нет. Виды ПИ: — латентные – скрытые, без клинических проявлений и без выделения вируса (онкогенные вирусы, ВИЧ, в. герпеса, аденовирусы) — хронические – с периодами обострений (когда вирус выделяется в окружающую среду) и ремиссий ( герпетическая и аденовирусная инфекции, ВГВ, ВГС) — медленные – длительный инкубационный период, медленное прогрессирующее развитие симптомов  тяжёлое нарушение функций организма и летальный исход (ПСПЭ)

Слайд 12

Объяснения длительной персистенции вирусов в мозговых тканях или внутренних органах (в иммунном организме): переход вируса или субвирусных структур непосредственно из клетки в клетку, минуя барьер АТ геном вируса переписан в ДНК и интегрирован в геноме вирусинфицированных клеток. Продукция такими клетками вирусоспецифических белков делает их чужеродными для организма, они становятся предметом атаки ИКК  аутоиммунное заболевание При активации персистирующего вируса может развиваться: рецидив того же заболевания другое заболевание, вызываемое тем же самым вирусом другое заболевание, вызванное другим вирусом, который активизировался в организме хозяина под влиянием персистирующего вируса иммунопатологические процессы в связи с накоплением преципитатов АГ-АТ в почках и печени (часть хр. нефропатий и гепатопатий имеет такую природу)

Слайд 13: Типы вирусной инфекции организма

Слайд 14: Особенности вирусных инфекций

Убиквитарность (встречаются повсеместно). Широко распространены, их удельный вес в структуре инфекционной заболеваемости – 75% Внутриклеточная репродукция вирусов  массовая гибель клеток поражённых органов Иммунотропное действие вирусов обусловлено их лимфотропностью. Факультативно лимфотропные вирусы —  количества Т-л (в. герпеса, ветряной оспы, цитомегалии ) — активация Т-л (в. клещевого энцефалита) —  функции Т-л (в. гриппа, кори, герпеса, полиомиелита, ротавирусы ) Облигатно лимфотропные вирусы Т-лимфотропные : — вызывают трансформацию и пролиферацию Т-л  лейкоз ( HTLV — I, HTLV — II ) — вызывает деструкцию Т-л (ВИЧ  ВИДС) B — лимфотропный : вызывает трансформацию и пролиферацию В-л  лейкоз (ВЭБ)

Слайд 15

Тератогенные свойства некоторых вирусов (краснухи, цитомегалии) – поражение ими плода при проникновении ч / з плаценту. Реализуется при вирусемии у беременной, особенно в I триместре Онкогенное действие вирусов – индуцирование ими опухолевой трансформации клеток при хр. вирусных инфекциях (аденовирусы, герпесвирусы, в. гепатитов В, С, G ) В ирусы могут вызывать медленные инфекции (ВИЧ, в. кори) Толерогенное действие вирусов – индуцируют иммунологическую толерантность к своим и к гетерологичным АГ

Слайд 16

Интеграция некоторых вирусов с геномом клетки-хозяина (ВИЧ, ВГВ, онкогенные РНК-вирусы )  влияние на экспрессию генов клетки-хозяина При одновременном заражении чувствительной клетки несколькими штаммами вируса возможны рекомбинации – обмен генетическим материалом между штаммами вируса  различные варианты одного и того же вируса (ВИЧ) Отсутствие препаратов для специфической иммунопрофилактики и этиотропной химиотерапии многих вирусных инфекций Этиологическая диагностика вирусных инфекций трудоёмка, из-за массовости ряда инфекций применяется редко

Слайд 17: Обобщенная схема патогенеза вирусных инфекций

Проникновение вируса в организм  Репликация в первичном органе-мишени (в воротах инфекции) – отсутствует при трансмиссивных и гемотрансфузионных инфекциях  Кровь (вирусемия) – отсутствует у нейротропных вирусов, распространяющихся нейрогенно  Репликация во вторичном органе-мишени

Слайд 18: Органы-мишени наиболее распространённых вирусов человека

Слайд 19

Слайд 20: Особенности противовирусного иммунитета обусловлены

Особенностями строения вирусов Небольшим набором поверхностных АГ оболочек вирусов Возможностью дрейфа поверхностных АГ Строгим внутриклеточным паразитизмом вирусов Особенностью взаимодействия вирусов с чувствительными клетками

Слайд 21: Неиммунные механизмы врождённого противовирусного иммунитета

Ареактивность клеток – отсутствие на клеточной мембране специфических рецепторов, комплементарных поверхностным белкам вириона вирусов Механическая защита: целостные слизистые оболочки и кожные покровв препятствуют внедрению вируса в организм

Слайд 22: Иммунные механизмы врождённого противовирусного иммунитета

Гуморальные: — сывороточные противовирусные ингибиторы неспецифически связываются с вирусной частицей, нейтрализуют её  препятствие адсорбции вируса на клетках-мишенях — интерфероны — система комплемента  комлементзависимый лизис инфицированных клеток Клеточные: ЕКК уничтожают инфицированные вирусами клетки, распознавая экпрессированные на их поверхности вирус с пецифические АГ Мф : фагоцитоз при вирусных инфекциях играет двоякую роль: фагоциты не инактивируют вирусные частицы и разносят их по организму фагоцитирующие клетки презентируют вирусные АГ Т-лимфоцитам и дают начало иммунному ответу на проникновение вируса

Слайд 23: Механизмы приобретённого противовирусного иммунитета

Если инфицирующая доза вируса достаточно велика и ему удаётся преодолеть барьеры врождённого неспецифического иммунитета, вирус репродуцируется в месте входных ворот  развитие АГспецифического иммунного ответа с формированием специфических эффекторных механизмов: 1. Т-клеточных: цитотоксических CD8+ и хелперных CD4+ Т-л 2. Гуморальных: биосинтез противовирусных АТ

Слайд 24: Цитотоксические Т-л уничтожают собственные инфицированные вирусом клетки-мишени

Вирусинфицированные клетки, приступившие к репликации вируса, экспрессируют вирусные белки на поверхности ЦПМ в составе молекул ГКГС I класса. Цитотоксические Т-л : специфически распознают вирусинфицированные клетки (АГ + ГКГС I) активируются выделяют гранзимы или цитолизины  изменение мембранной проницаемости клетки-мишени: осмотическое набухание, разрыв мембраны и выход содержимого цитоплазмы ДНК-вирусы и ретровирусы интегрируют вирусную НК в геном клетки-мишени. Потомство вирусинфицированной клетки наследует провирус. Вирусные антигены (белки) в клетке не синтезируются, они не представлены на ГКГС I. Иммунному надзору такая клетка не поддаётся.

Слайд 25: Взаимодействие цитотоксического Т-л с клеткой-мишенью

цитотоксический лимфоцит CD8+

Слайд 26: Противовирусные АТ взаимодействуют

с вирионами (внеклеточными вирусными частицами), нейтрализуют инвазивные свойства вирионов, препятствуют их адсорбции на клетках-мишенях, инфицированию клеток-мишеней, генерализации инфекции с вирусными белками и НК, которые попадают в межклеточную среду и секреты после разрушения вирусинфицированных клеток

Слайд 27: Механизмы элиминации вирусных частиц с участием АТ

А) иммунный фагоцитоз «маркированных» антителами вирусных частиц. Комплекс вирион+АТ связывается с поверхностью Мф за счёт его Fc-рецепторов. Поглощение комплекса  гибель вируса. Непоглощённые ИК могут диссоциировать, а освободившиеся вирионы заражают чувствительные клетки. Длительная циркуляция непоглощённых и недиссоциированных ИК по организму  депонирование их в тканях и фиксация клетками, имеющими рецептор к Fc-фрагменту АТ  местные воспалительные реакции ч / з активацию системы комплемента или ИЛ (гепатит В, инфекционный мононуклеоз, ПСПЭ) Б) АТ-опосредованный комплемент-зависимый цитолиз заражённых вирусом клеток-мишеней: лизис мембраны заражённой клетки за счёт МАК комплемента. Освободившиеся вирионы подвергаются воздействию АТ. В) АЗКЦ = АТ-опосредованный цитолиз клеток-мишеней макрофагами и гранулоцитами при выделении ими в момент контакта с поражённой клеткой гранзимов и цитолизинов. Такие Мф и гранулоциты должны иметь Fc-рецепторы.

Слайд 28: Участие АТ в противовирусном иммунитете

а) Нейтрализация антителами свободных вирионов и иммунный фагоцитоз б) АТ-опосредованный комплементзависимый цитоз клетки-мишени в) АЗКЦ

Слайд 29

Лабораторная диагностика вирусных инфекций

Слайд 30: ПРИНЦИПЫ ДИАГНОСТИКИ ВИРУСНЫХ ИНФЕКЦИЙ

Экспресс-методы – выявление самого вируса, вирусных включений, АГ, специфических нуклетидных последовательностей генома Вирусологические методы – выделение вируса в клеточных системах (культура клеток, КЭ, лаб. животные), его индикация и идентификация Серологический метод – выявление АТ к вирусу Выбор метода зависит от: биологических свойств вируса периода заболевания технической оснащённости лаборатории

Слайд 31: I. ЭКСПРЕСС-МЕТОДЫ

1. Электронная микроскопия — прямое обнаружение и идентификация вируса в клиническом материале: ИЭМ – вируссодержащий материал обрабатывают специфическими АТ, меченными ферритином (железосодержащим белком), что  контрастность вируса, реагирующего с ними на электронограмме Метод негативного контрастирования – смешивают суспензию вирусных частиц с раствором соли тяжёлого Ме, наносят тонкий слой полученной суспензии на сетку из вольфрамовой плёнки, высушивают. Соль проникает в различные компоненты вирусной частицы неодинаково  контраст  выявление тончайших деталей структуры вирусной частицы Метод тонких срезов для изучения структуры вирусов и установления локализации специфических белков в вирусной частице (используют вспомогательные методы: радиоавтографию, обработку тонких срезов мечеными АТ)

Слайд 32: Аденовирус

При электронной микроскопии ( ув. 600000 раз) Модель

Слайд 33: 2. Световая микроскопия — выявление включений в вирусинфицированных клетках

КЛЕТКИ, инфицированные вирусами, образующими включения в ЦП: 1 — в. оспы (тельца Гварниери ) 5 — реовирусом 6 — в. бешенства (тельца Бабеша-Негри ) образующими включения в ядре: 2 — в. герпеса (тельца Каудри ) 3 — аденовирусом 4 — паповавирусом SV40 образующими включения в ЦП и ядре: 7 — в. гриппа 8 — в. кори Включения обозначены чёрным цветом

Слайд 34: Цитоплазматические включения Бабеша-Негри при бешенстве

Обнаруживаются у 70% погибших людей в гистологических срезах или мазках-отпечатках слюнных желёз и мозга (кора больших полушарий, мозжечок, аммонов рог, продолговатый и спинной мозг) за 3-4 дня до появления клиники размер 4-10 мкм, зернистая структура количество и величина их  в течение болезни, в одной клетке может быть несколько включений Недостатки метода: постмортальный некоторые биовары вируса не образуют включений при коротком инкубационном периоде (2-3 нед) телец мало или нет

Слайд 35

3. Серологический метод для выявления вирусных АГ в клиническом материале (мазки-отпечатки, биоптаты, эпителий осадка, лейкоциты, гистологические срезы, секционный материал) с помощью диагностических противовирусных сывороток (РИФ,ИФА,РИА,ВИЭФ,РОПГА,РТГА) (ОРВИ, ротавирусная инфекция) 4. Молекулярно-генетические методы – выявление специфических нуклеотидных последовательностей вируса без выделения вируса МГ – гибридизация комплементарных нитей НК вируса и зонда. Зонд мечен радиоактивным изотопом или ферментом. Выявление степени гибридизации по радиоактивности или колориметрически. ПЦР обнаруживает нуклеотидные последовательности вируса, присутствующие в ничтожно малом количестве в исследуемом материале. Для этого амплифицируют специфический для данного вируса ген. Детекция – аналогично МГ. Основной метод подтверждения диагнозов герпетического менингоэнцефалита ВИЧ, ВГ Установление вирусной нагрузки для определения тяжести ВИЧ-инфекции и прогноза заболевания

Слайд 36: II. ВИРУСОЛОГИЧЕСКИЙ МЕТОД — выделение вируса из клинического материала путём культивирования на чувствительных клеточных системах (культура клеток, КЭ, лабораторные животные)

Этапы метода: 1. Забор исследуемого материала. 2. Выбор и получение чувствительной тест-системы, определение её жизнеспособности. 3. Заражение её по принципу цитотропизма. 4. Индикация вируса – выявление наличия вируса. 5. Идентификация вируса – определение типа вируса. Достоинства: — ранний метод — высокая чувствительность Недостатки: — трудоёмкий, длительный, дорогой, не везде доступный — не все вирусы культивируются — сложность интерпретации результатов при выделении персистирующих вирусов

Слайд 37: А. Культивирование вирусов в культурах клеток

Культуры клеток 1. По технике приготовления: — однослойные – прикрепляются и размножаются на поверхности химически нейтрального стекла лабораторной посуды в виде монослоя — суспензионные – размножаются во всём объёме питательной среды при постоянном её перемешивании — органные – цельные кусочки органов и тканей, сохраняющие исходную структуру вне организма (применяются ограничено) 2. По происхождению: — эмбриональные — опухолевые — из взрослых организмов

Слайд 38

3. По морфогенезу: — фибробластные — эпителиальные 4. По числу жизнеспособных генераций: — первичные (первично трипсинизированные) — перевиваемые (стабильные) линии — полуперевиваемые штаммы — трансфецированные

Слайд 39: Первичные (первично трипсинизированные)

Получены в эмбриональном или постнатальном периоде из тканей человека (из почек эмбриона человека, амниона человека) или животных ( из почек обезьян, куриных эмбрионов) Однослойные Размножаются только на первых генерациях (несколько пассажей после выделения из тканей), к длительному размножению неспособны Ч / з определённое время в них возникают явления неспецифической дегенерации (грануляция и вакуолизация ЦП, округление клеток, утрата связи между клетками и твёрдой поверхностью, на которой они выращивались)  гибель Используют: для выделения и накопления вирусов производства противовирусных вакцин источник перевиваемых и полуперевиваемых клеток: отдельные клетки первичных культур сохраняют способность к росту и размножению, при многократных перевивках дают начало перевиваемым линиям и полуперевиваемым штаммам клеток

Слайд 40: Перевиваемые (стабильные) линии

Гетероплоидный кариотип Бессмертны: размножаются в лабораторных условиях неопределённо долго при постоянном пассировании Относительно автономны Изменения, приводящие к появлению в клетках таких свойств – трансформация. Клетки перевиваемых тканевых культур – трансформированные. Источники перевиваемых линий клеток: А) злокачественные новообразования – трансформация клеток происходит in vivo : — HeLa из карциномы шейки матки — Hep-2 из карциномы гортани — Hep-3 из лимфоидной карциномы — Детройт-6 из метастаза рака легкого в костный мозг — RH из опухоли почки человека Б) первичные клеточные культуры, отдельные клетки которых обнаруживают тенденцию к бесконечному размножению in vitro в определённых условиях: — СОЦ из сердца обезьяны циномольгус — ПЭС из почек эмбриона свиньи — ВНК-21 из почек однодневных сирийских хомяков — ПМС из почки морской свинки

Слайд 41

Полуперевиваемые штаммы: — диплоидный набор хромосом — ограниченная продолжительность жизни in vitro : 40-100 пассажей (до года) — не претерпевают злокачественного перерождения — используются для диагностики вирусных инфекций и при производстве вирусных вакцин Трансфецированные : — получены методом трансфекции (переноса) генов вирусов, контролирующих биосинтез поверхностных АГ — на мембране экспрессируют поверхностный белок определённого вируса ( HBs -АГ, gp 120) — используются для изучения механизмов патогенеза вирусных инфекций, разработки химиотерапевтических препаратов

Слайд 42: Использование культур клеток

Изучение особенностей взаимодействия «вирус-клетка» Диагностика – золотой стандарт вирусологии Производство препаратов для профилактики вирусных инфекций Выбор клеточных культур определяется их чувствительностью к отдельным группам вирусов

Слайд 43: Феномены, указывающие на наличие вируса в культуре клеток

1. Специфическая дегенерация клеток  цитопатическое действие вируса (ЦПД) — видимые под световым микроскопом морфологические изменения клеток, которые возникают в результате внутриклеточной репродукции вирусов. Типы ЦПД: кругло- или мелкоклеточная дегенерация (в. гриппа, энтеровирусы, реовирусы аденовирусы) образование многоядерных гигантских клеток (симпластов, синцития) (парамиксовирусы, герпесвирусы) развитие очагов клеточной пролиферации из нескольких слоёв клеток (опухольиндуцирующие в.)

Слайд 44: Индикация репродукции вируса в культуре ткани по цитопатическому действию (ЦПД)

Интактная монослойная культура клеток Зараженная культура (ЦПД, дегенерация)

Слайд 45

2. Внутриклеточные включения в ЦП и/или в ядрах поражённых клеток  скопление вирусных частиц или отдельных компонентов вирусов, выявляемые под микроскопом при специальном окрашивании. Включения различаются по величине, форме, численности. 3. +РГА 4. +РГАдс  способность культур клеток, инфицированных вирусами, адсорбировать на своей поверхности эритроциты определённых видов животных и птиц. Гемадсорбция проявляется скоплением в виде гроздей эритроцитов, адсорбированных на инфицированных вирусом клетках. 5. Цветная проба. Если вирусы не размножаются в культуре клеток, то живые клетки в процессе метаболизма выделяют кислые продукты  изменение рН среды и цвета индикатора фенолового красного на жёлтый. При продукции вирусов нормальный метаболизм клеток нарушается, клетки гибнут, и среда сохраняет свой первоначальный (красный) цвет. Красный цвет среды указывает на наличие вируса и прекращение жизнедеятельности клеток.

Слайд 46

6. Бляшки (негативные колонии). Монослой заражённых вирусом клеток покрывают тонким слоем агара с добавлением индикатора нейтрального красного (фон розовый). При наличии вируса в клетках образуются бесцветные зоны («бляшки») на розовом фоне агара. Одна бляшка соответствует потомству одного вириона. Негативные колонии разных вирусов отличаются по размеру, форме. Бляшкообразование используют для дифференциации, селекции вирусов, определения их концентрации в исследуемом материале. Титр вируса выражают числом бляшкообразующих единиц (БОЕ) в 1 мл. 7. При отсутствии ЦПД, ГА или Гадс используют реакцию интерференции: исследуемую культуру повторно заражают вирусом, вызывающим ЦПД. В положительном случае ЦПД будет отсутствовать (реакция интерференции положительная). Если в исследуемом материале вируса не было, наблюдается ЦПД. ИДЕНТИФИКАЦИЯ ВИРУСА в серологических реакциях (РН, РТГАдс, РСК, РИФ)

Слайд 47: Б. Культивирование вирусов в курином эмбрионе (КЭ)

Большинство вирусов способны размножаться в КЭ Методику широко используют при промышленном культивировании и получении вакцин Используют жизнеспособные КЭ в возрасте 8-14 дней (в зависимости от вида вируса, способа заражения и задач исследования, в. гриппа культивируются в 9-10, паротита — в 7-дневных КЭ) Размножение вирусов в КЭ происходит в разных частях зародыша в зависимости от тропизма культивируемого вируса  м етоды заражения КЭ: — на хорионаллантоисную оболочку (в. простого герпеса) — в аллантоисную полость (в. гриппа) — в в желточный мешок — в амниотическую полость — в тело эмбриона

Слайд 48: Строение куриного эмбриона и способы его заражения

1 — в амнион 2 — в аллантоисную полость 3 — в желточный мешок 1 Заражение в аллантоисную полость. В скорлупе над воздушной камерой острием скальпеля или ножниц производят прокол, ч / з отверстие в вертикальном направлении вводят иглу со шприцем, которая проходит ч / з хорионаллантоисную оболочку и попадает в аллантоисную полость, материал вводится в объёме 0,1 мл, отверстие заливают парафином.

Слайд 49: Культивирование вирусов в курином эмбрионе (КЭ)

Индикация вируса: гибель эмбриона морфологические изменения эмбриона или его оболочек +РГА с аллантоисной или амниотической жидкостью Идентификация вируса: РТГА, РСК, РН

Слайд 50: В. Культивирование вирусов в организме лабораторных животных

Ограничено: когда невозможно использовать более удобные системы Преимущественно новорожденные (белые мыши и крысята, кролики, морские свинки, хомячки, обезьяны) Вид животного зависит от видовой чувствительности к вирусу Заражение животных по принципу цитотропизма вируса: — нейротропные (в. бешенства, КЭ) – интрацеребрально — респираторные (в. гриппа) – интраназально — дерматотропные (в. герпеса) – на кожу Индикация вируса: — заболевание животного — гибель животного. При первичном заражении животное может не заболеть, поэтому ч / з 5-7 дней внешне здоровых животных убивают, из их органов готовят суспензию, которой заражают следующее животное («пассажи»). — патоморфологические и патогистологические изменения в тканях и органах — + РГА с экстрактами из органов Идентификация вируса: РН

Слайд 51: III. СЕРОЛОГИЧЕСКИЙ МЕТОД – ОБНАРУЖЕНИЕ АТ К ВИРУСУ

1. Определение класса специфических противовирусных АТ для определения давности инфицирования (вирусные гепатиты, краснуха) методом ИФА Интерпретация результатов: IgM – свежий случай заболевания IgG – анамнестическая реакция

Слайд 52

2. Определение динамики Т противовирусных АТ в парных сыворотках больного или переболевшего человека с помощью набора вирусных диагностикумов Парные сыворотки — две сыворотки, взятые от одного больного в начале заболевания и ч/з 1-4 нед. Серологические реакции (РПГА, РСК, РТГА, РН, ИФА) ставят одновременно с двумя сыворотками для определения АТ и сравнения их титров. Интерпретация результатов: свежий случай заболевания, если наблюдается: 4-кратный прирост Т АТ или 2-кратный прирост Т АТ при наличии дополнительных клинич. или эпидемиологич. данных

Слайд 53: Динамика Т противовирусных АТ при острых вирусных инфекциях

3. Выявление АТ при некоторых вирусных инфекциях указывает на заболевание – ВИЧ ИФА-тест-системы III поколения АТ к ВИЧ в период о. фазы не обнаруживают 90-95% пациентов – АТ в первые 3 мес после заражения 5-9 % пациентов – АТ ч/з 6 мес  требуемый период карантинизации донорской плазмы, повторные доноры. 0,5-1% – АТ позже

Слайд 55

Серодиагностика ВИЧ — ИФА-тест-системы IV поколения: ВИЧ1 АГ p 24 + АТ к ВИЧ1 + АТ к ВИЧ 2 + рез-т ч/з 2 нед после инфицирования Проблемы: 1. ! очень низкий титр АГ или АТ не выявляется на 1-ом этапе инфекции «-» рез-т: указывает, что тестированный образец не содержит ВИЧ АГ или АТ, определяемых с помощью данной тест-системы (по сути это ЛОР) не может исключать развития ВИЧ инфекции в дальнейшем 2. Некоторые варианты ВИЧ1 имеют только 70% гомологичных участков генома  ЛОР 3. Гомология ВИЧ1и ВИЧ2 56

Слайд 56

Серодиагностика ВИЧ — постановка диагноза: 1. Повторно ИФА-тест-системы IV поколения 2. Или конфирматорный (подтверждающий) ИФА тест на АГ ВИЧ с последующей реакцией нейтрализации 3. Иммуноблотинг – определение АТ к различным АГ ВИЧ1 и ВИЧ2  диагноз 4. ПЦР  диагноз Детям, родившимся от ВИЧ-инфицированных матерей, при наличии АТ устанавливается диагноз «ВИЧ-экспонированный» (18 мес)  периодический серологический контроль в ИФА  окончательное подтверждение или снятие диагноза (редко) ч / з18 мес, быстрее — ПЦР

Специфический, или адаптивный, противовирусный иммунитет (в отличие от естественного, врожденного, иммунитета) определяется уникальными свойствами иммунных Т- и В-лимфоцитов избирательно отвечать на чужеродные, в т.ч. вирусные, антигены и формировать специфическую иммунную память, выражающуюся в усиленной и ускоренной реакции на повторную встречу с этим же инфекционным агентом.

На поверхности лимфоцитов имеются индивидуальные антигенсвязывающие рецепторы, благодаря которым они способны избирательно распознавать и специфически взаимодействовать с чужеродным антигеном (антигенными детерминантами, или эпитопами) в силу комплементарности (стерического соответствия, сродства). Сродство пространственных конфигураций обусловливает взаимодействие антигенных детерминант вируса с рецепторами Т- и В-лимфоцитов. В результате этого в лимфоцитах активируются метаболические процессы и лимфоциты приобретают способность пролиферировать в клоны абсолютно идентичных клеток, дифференцироваться в более зрелые клетки, выполняющие определенные эффекторные функции. Согласно клонально-селекционной теории Бернетта (1971), каждому клону иммунокомпетентных лимфоцитов присущ свой уникальный по специфичности рецептор, способный взаимодействовать только с определенной антигенной детерминантой.

Основными звеньями специфического иммунитета являются две популяции лимфоцитов: Т- и В-клетки. В свою очередь, Т-лимфоциты подразделяются на несколько функционально неоднородных субпопуляций.

Иммунокомпетентные В-лимфоциты реагируют, прежде всего, на внеклеточный вирус с последующей нейтрализацией антителами его инфекционных свойств, тогда как Т-лимфоциты элиминируют инфицированные вирусом клетки организма хозяина.

В вязи с этим различают: 1) опосредованный антителами гуморальный иммунитет, зависящий от В-клеток лимфоидной системы; 2) клеточный иммунитет, опосредованный Т-лимфоцитами.

Иммунные реакции как опосредованные Т-клетками, так и гуморальными антителами играют большую роль в противовирусной защите организма.

Клеточно-опосредованный специфический иммунитет.Механизмы клеточного противовирусного иммунного ответа организма в целом очень сложны и основаны на кооперации различных типов клеток – АПК (макрофагов и дендритных клеток), NK, Th, ЦТЛ – с гуморальными факторами: специфическими антителами и неспецифическими медиаторами (ИФН, цитокины, комплемент, ингибиторы и др.).

Кооперация клеток в иммунном ответе может быть как позитивной, так и негативной.

К основным субпопуляциям Т-клеток специфического иммунитета относятся эффекторы цитотоксических реакций: Т-лимфоциты (CD8+ и CD4+ ЦТЛ) и уже упоминавшиеся регуляторные CD4+ типа Th1 и Th2. Известно также существование множества других субпопуляций, выполняющих самые разнообразные функции.

CD8+ ЦТЛ несут на своей поверхностной мембране комплекса молекул: Т-клеточный АГ-связывающий рецептор, CD4 и CD8 (корецепторы). Именно с помощью трех этих видов молекул ЦТЛ специфически распознают процессированные до коротких пептидов (эпитопов) вирусные антигены на поверхности клеток-мишеней, представленные в ассоциации с антигенами МНС I. Т-клеточный АГ-связывающий рецептор Т-лимфоцитов сходен по своей структуре с таковым В-лимфоцитов и гуморальными антителами; он также относится к рецепторным молекулам суперсемейства иммуноглобулинов.

Т-лимфоциты избирательно распознают чужеродные вирусные антигены лишь в сочетании со «своими», т.е. гомологичными (генетически однородными) антигенами МНС. Этот феномен получил название МНС-рестрикции.

Антигены МНС I имеются на поверхности всех клеток, которые играют существенную роль в распознавании вирусных антигенов Т-клеточными рецепторами ЦТЛ. Функция МНС I заключается в связывании мелких вирусспецифических пептидов внутри клетки и презентировании их CD8+-Т-лимфоцитам на поверхности клетки.

CD8+ ЦТЛ, будучи эффекторными клетками, способны осуществлять прямой цитолитический эффект с деструкцией инфицированных вирусом гомологичных клеток (МНС I-рестриктированных) посредством секретируемого ими лимфотоксина перфорина.

CD4+-Th-клетки играют важную роль в регуляции всех иммунных противовирусных реакций, опосредованных как ЦТЛ, так и В-клетками. В результате специфической антигенной стимуляции при участии АПК Th1- либо Th2-клетки активируются и пролиферируют в клоны, необходимые для дифференцировки других клеток, способных иммунно реагировать на этот антиген.

Кроме того, установлено, что CD4+-лимфоциты могут действовать как прямые эффекторные клетки (CD4+ ЦТЛ), экспрессирующие перфорин. Перфорин, очевидно, играет основную роль в антиген-специфической цитотоксичности, опосредованной как CD8+, так и CD4+ ЦТЛ.

Специфический гуморальный противовирусный иммунитет. Доказана огромная роль гуморального звена иммунного ответа, обусловленного антителами, наряду с Т-клеточными факторами иммунитета в противовирусной защите. Гуморальные АТ представляют представляют собой не что иное, как иммуноглобулиновые АГ-связывающие рецепторы В-лимфоцитов. В основе специфичности АТ лежит соответствие, взаимная комплементарность активного центра АТ пространственной конфигурации АГ-детерминанты.

Различают тимусзависимые и тимуснезависимые антигены. В-клеточный ответ на тимуснезависимые АГ начинается с того, что АПК транспортируют вирус для прямой индукции В-лимфоцитов. Последние избирательно распознают и взаимодействуют с чужеродным АГ, после чего начинают активно пролиферировать с образованием клонов идентичных клеток с дальнейшей дифференцировкой в АТ-продуцирующие плазматические клетки, секретирующие специфические гуморальные АТ.

Большинство вирусных АГ являются тимусзависимыми, а это значит, что В-клеточный иммунный ответ на такие АГ нуждается в помощи медиаторов, продуцируемых Th2-клетками. В этом случае АПК сначала презентируют АГ-детерминанты, ассоциированные с МНС II, Т-хелперам, которые активируют В-клетки.

Несмотря на существование тимуснезависимого гуморального ответа, есть основания полагать, что тимусзависимый АТ-ответ наиболее эффективен.

Мономер молекулы иммуноглобулина (Ig) состоит из 2 идентичных тяжелых и 2 легких цепей, соединенных в определенную структуру дисульфидными связями. Каждая цепь содержит вариабельные и константные области.

Ввиду различий в константных областях тяжелых цепей иммуноглобулины подразделяются на пять классов: IgM, IgG, IgA, IgE и IgD, значение которых в противовирусном иммунитете неодинаково. Наибольшую роль играют IgG, IgM и IgA.

Антитела класса IgM возникают в результате первичной реакции организма на антиген. Они появляются первыми на ранних стадиях инфекции. Полагают, что они эффективны в виролизе и агглютинации вируса. IgM синтезируются без помощи CD4+-T-клеток, но секретируемые этими клетками цитокины необходимы, как правило, для переключения с IgM на IgG.

IgG образуются в более поздние сроки, чем IgM. Они составляют 70-80 % иммуноглобулинов сыворотки крови. Различают системный и локальный IgG-ответ. Гуморальные IgG играют важную роль в протективном иммунитете при острых и хронических инфекциях, они участвуют в элиминации вирусов, контролировании репликации вирусов и защите от реинфекции. IgG особенно эффективны в нейтрализации вирусов. Существенно, что антитела IgG могут проникать через плаценту от матери к плоду и обеспечивать трансплацентарный иммунитет.

Секреторные IgA наряду с IgG определяют локальный иммунитет. Поступая из сыворотки или синтезируясь в слизистых оболочках, они важны для формирования местного иммунитета при вирусных инфекциях респираторного, кишечного, генитального трактов. Полагают, что сывороточные АТ и ЦТЛ являются основными факторами, от которых зависит исход инфекционного процесса и выздоровление организма, тогда как перекрестно реагирующие секреторные IgА имеют существенное превентивное значение: они предупреждают возникновение инфекций, вызываемых разными вирусными вариантами.

Антитела действуют как на свободный внеклеточный вирус путем его нейтрализации, виролизиса, агглютинирующего, опсонизирующего эффектов и др., так и на внутриклеточный вирус, участвуя в разрушении инфицированных клеток-мишеней с помощью эффекторных клеток или комплемента.

Нейтрализующая активность антител зависит от их аффинности и авидности. Аффинитет – это степень сродства АТ и АГ, выражающаяся константой равновесия и определяющая прочность их взаимодействия под влиянием межмолекулярных нековалентных связей. Авидность АТ характеризует прочность связи АГ с АТ.

На ранних стадиях инфекции образуются менее авидные АТ, легко диссоциирующие из комплексов с вирусами. Вторичный иммунный ответ развивается быстрее и проявляется более эффективно, нежели первичная реакция на АГ. Это объясняется тем, что в организме сохраняются В-клетки памяти, стимулирующие синтез высокоафинных АТ. Установлена прямая зависимость между титрами специфических АТ в крови переболевших или вакцинированных лиц и резистентностью к вирусным инфекциям.

Гуморальный ответ организма формируется по отношению к определенным типам вирусов, к отдельным белкам и АГ-детерминантам вирусных белков. Но наряду с этим также имеет место индукция перекрестно реагирующих АТ, возникающих на общие АГ гетерологичных вирусов, что немаловажно для предупреждения инфекций, обусловленных разными вирусными вариантами, в т.ч. при вакцинации.

Неодинакова защитная роль АТ и Т-лимфоцитов при различных вирусных инфекциях, что зависит, прежде всего, от природы и свойств самого возбудителя и механизмов патогенеза инфекционного процесса. Взаимоотношения отдельных звеньев иммунитета при острых инфекциях отличаются от таковых при хронических и латентных вирусных инфекциях.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *