Карбамазепин побочки

Карбамазепин (Carbamazepine)

  • Применение вещества Карбамазепин
  • Противопоказания
  • Применение при беременности и кормлении грудью
  • Побочные действия вещества Карбамазепин
  • Взаимодействие
  • Передозировка
  • Пути введения
  • Меры предосторожности вещества Карбамазепин
  • Взаимодействия с другими действующими веществами
  • Торговые названия

Структурная формула

Русское название

Карбамазепин

Латинское название вещества Карбамазепин

Carbamazepinum (род. Carbamazepini)

Химическое название

5H-Дибензазепин-5-карбоксамид

Брутто-формула

C15H12N2O

Фармакологическая группа вещества Карбамазепин

  • Противоэпилептические средства
  • Нормотимики

Нозологическая классификация (МКБ-10)

  • F06.3 Органические расстройства настроения
  • F07.2 Постконтузионный синдром
  • F10.2 Синдром алкогольной зависимости
  • F10.3 Абстинентное состояние
  • F20 Шизофрения
  • F25 Шизоаффективные расстройства
  • F29 Неорганический психоз неуточненный
  • F30 Маниакальный эпизод
  • F32 Депрессивный эпизод
  • F34.0 Циклотимия
  • F34.1 Дистимия
  • F40.0 Агорафобия
  • F41.0 Паническое расстройство
  • F41.1 Генерализованное тревожное расстройство
  • F43.0 Острая реакция на стресс
  • F43.1 Посттравматическое стрессовое расстройство
  • F43.2 Расстройство приспособительных реакций
  • F44 Диссоциативные расстройства
  • F45 Соматоформные расстройства
  • F60 Специфические расстройства личности
  • F63 Расстройства привычек и влечений
  • F79 Умственная отсталость неуточненная
  • G40 Эпилепсия
  • G50.0 Невралгия тройничного нерва
  • G52.1 Поражения языкоглоточного нерва
  • G63.2 Диабетическая полинейропатия (E10-E14+ с общим четвертым знаком .4)
  • M79.2 Невралгия и неврит неуточненные
  • R25.2 Судорога и спазм
  • R52 Боль, не классифицированная в других рубриках

Код CAS

298-46-4

Характеристика вещества Карбамазепин

Белый или почти белый кристаллический порошок. Практически нерастворим в воде, растворим в этаноле и ацетоне. Молекулярная масса 236,27.

Фармакология

Фармакологическое действие — анальгезирующее, антипсихотическое, противоэпилептическое, противосудорожное, нормотимическое, тимолептическое.

Блокирует натриевые каналы мембран гиперактивных нервных клеток, снижает влияние возбуждающих нейромедиаторных аминокислот (глутамата, аспартата), усиливает тормозные (ГАМКергические) процессы и взаимодействие с центральными аденозиновыми рецепторами. Антиманиакальные свойства обусловлены угнетением метаболизма дофамина и норадреналина. Противосудорожное действие проявляется при парциальных и генерализованных припадках (grand mal). Эффективен (особенно у детей и подростков) для купирования симптомов тревожности и депрессии, а также уменьшения раздражительности и агрессивности (эпилепсия). Предотвращает приступы невралгии тройничного нерва, уменьшает выраженность клинических проявлений алкогольной абстиненции (в т.ч. возбуждение, тремор, нарушения походки) и снижает судорожную активность. При несахарном диабете понижает диурез и чувство жажды.

В ЖКТ всасывается, хотя и медленно, но почти полностью; пища не влияет на скорость и степень абсорбции. Cmax при однократном приеме обычной таблетки достигается через 12 ч. При однократном или повторном назначении таблеток ретард Cmax (на 25% меньше, чем после обычной таблетки) отмечается в пределах 24 ч. Ретардная форма позволяет снизить суточные колебания плазменного уровня (определяются через 1–2 нед) без изменения минимального значения равновесной концентрации. Биодоступность при приеме таблеток ретард на 15% ниже, чем после применения др. лекарственных форм. Связывание с белками крови составляет 70–80%. В спинномозговой жидкости и слюне создаются концентрации пропорционально доле несвязного с белками активного вещества (20–30%). Проникает в грудное молоко (25–60% от уровня в плазме) и через плацентарный барьер. Кажущийся объем распределения составляет 0,8–1,9 л/кг. Биотрансформируется в печени (в основном по эпоксидному пути) с образованием нескольких метаболитов — 10,11-транс-диоловое производное и его конъюгаты с глюкуроновой кислотой, моногидроксилированные производные, а также N-глюкурониды. T1/2 — 25–65 ч, при длительном приеме — 8–29 ч (вследствие индукции ферментов метаболизма); у пациентов, принимающих индукторы моноксигеназной системы (фенитоин, фенобарбитал), T1/2 составляет 8–10 ч. После однократного приема внутрь 400 мг 72% принятой дозы выводится почками и 28% через кишечник. В моче определяется 2% неизмененного карбамазепина, 1% активного (10,11-эпоксидный дериват) и около 30% др. метаболитов. У детей экскреция ускорена (могут потребоваться в пересчете на массу тела более высокие дозы). Начало противосудорожного действия варьирует от нескольких часов до нескольких дней (иногда до 1 мес). Антиневралгический эффект развивается через 8–72 ч, антиманиакальный — спустя 7–10 дней.

Применение вещества Карбамазепин

Эпилепсия (исключая petit mal), маниакальные состояния, профилактика маниакально-депрессивных расстройств, алкогольная абстиненция, невралгия тройничного и языко-глоточного нервов, диабетическая нейропатия.

Противопоказания

Гиперчувствительность (в т.ч. к трициклическим антидепрессантам), AV-блокада, миелосупрессия или острая порфирия в анамнезе.

Применение при беременности и кормлении грудью

Категория действия на плод по FDA — D.

Побочные действия вещества Карбамазепин

Головокружение, возбуждение, галлюцинации, депрессия, агрессивное поведение, активация психоза, головная боль, диплопия, нарушения аккомодации, помутнение хрусталика, нистагм, конъюнктивит, шум в ушах, изменение вкусовых ощущений, нарушения речи (дизартрия, невнятная речь), аномальные непроизвольные движения, периферический неврит, парестезии, мышечная слабость и симптомы пареза, AV-блокада, застойная сердечная недостаточность, гипер- или гипотензия, тромбоэмболии, дисфункция почек, интерстициальный нефрит, тошнота, рвота, повышение уровня печеночных ферментов, желтуха, гепатит, остеомаляция, нарушение сексуальных функций, умеренная лейкопения, тромбоцитопения, нарушения кроветворения, гипонатриемия, мультиорганные реакции гиперчувствительности замедленного типа, эксфолиативный дерматит, волчаночноподобный синдром (кожная сыпь, крапивница, гипертермия, боли в горле, суставах, слабость), синдром Стивенса-Джонсона, Лайелла, анафилактические реакции.

Взаимодействие

Несовместим с ингибиторами МАО. Увеличивает гепатотоксичность изониазида. Снижает эффекты антикоагулянтов, противосудорожных средств (производные гидантоина или сукцинимиды), барбитуратов, клоназепама, примидона, вальпроевой кислоты. Фенотиазины, пимозид, тиоксантены усиливают угнетение ЦНС; циметидин, кларитромицин, дилтиазем, верапамил, эритромицин, пропоксифен снижают метаболизм (возрастает риск токсического действия). Понижает активность кортикостероидов, эстрогенов и эстрогенсодержащих пероральных контрацептивов, хинидина, сердечных гликозидов (индукция метаболизма). На фоне ингибиторов карбоангидразы возрастает риск нарушений остеогенеза.

Передозировка

Симптомы: дезориентация, сонливость, возбуждение, галлюцинации и кома, затуманивание зрения, дизартрия, нистагм, атаксия, дискинезия, гипер-/гипорефлексия, судороги, миоклонус, гипотермия; угнетение дыхания, отек легких; тахикардия, гипо-/гипертензия, остановка сердца, сопровождающаяся потерей сознания; рвота, снижение моторики толстой кишки; задержка жидкости, олигоурия или анурия, изменение лабораторных показателей: гипонатриемия, возможен метаболический ацидоз, гипергликемия, повышение мышечной фракции креатининфосфокиназы.

Лечение: индукция рвоты или промывание желудка, назначение активированного угля и солевого слабительного, форсированный диурез. Для поддержания проходимости дыхательных путей — интубация трахеи, искусственное дыхание и (или) применение кислорода. При гипотензии или шоке — плазмозаменители, дофамин или добутамин, при появлении судорог — введение бензодиазепинов (диазепам) или др. противосудорожных средств (у детей возможно усиление угнетения дыхания, при развитии гипонатриемии — ограничение жидкости, осторожная в/в инфузия изотонического раствора натрия хлорида. При сочетании тяжелого отравления с почечной недостаточностью показан почечный диализ. Специфический антидот отсутствует. Следует предвидеть повторное усиление симптоматики передозировки на 2-й и 3-й день после ее начала, что связано с медленным всасыванием препарата.

Пути введения

Внутрь.

Меры предосторожности вещества Карбамазепин

Перед началом и в процессе терапии рекомендуются регулярные анализы крови (клеточные элементы) и мочи, контроль показателей функции печени. С осторожностью назначают при наличии в анамнезе заболеваний сердца, печени или почек, при гематологических нарушениях, повышенном внутриглазном давлении, латентных психозах, неадекватной реакции на внешние стимулы, возбуждении, заболеваниях, характеризующихся судорогами смешанного характера, в пожилом возрасте, водителям автотранспортных средств и лицам, эксплуатирующим механизмы. Не следует внезапно прекращать лечение. Женщинам рекомендуется дополнительный прием фолиевой кислоты (перед наступлением беременности или во время ее); с целью предотвращения повышенной кровоточивости в последние недели беременности и у новорожденных возможно использование витамина K.

Взаимодействия с другими действующими веществами

Название Значение Индекса Вышковского ®
Финлепсин® 0.2141
Карбамазепин 0.0168
Тегретол® 0.0113
Финлепсин® ретард 0.0109
Тегретол® ЦР 0.0025
Карбамазепин Никомед 0.0018
Карбалепсин ретард 0.0017
Зептол 0.0016
Мазепин 0.0013
Карбамазепин-Акри® 0.0011
Карбамазепин таблетки 0,2 г 0.0008
Актинервал® 0.0006
Карбамазепин-Ферейн 0.0004
Карбапин 0.0003
Эпиал 0.0003
Карбамазепин ретард-Акрихин 0.0003
Карбасан ретард 0.0002
Карбамазепин-Акрихин 0.0002
Загретол 0.0001
Апо-Карбамазепин 0.0001
Стазепин 0.0001
Сторилат 0
Фимазепсин 0
Карбамазепин-АЛСИ 0

Карбамазепин. Побочные эффекты

Чаще всего пациенты хорошо переносят лечение карбамазепином, если тщательно выполняют все указания врача относительно количества принимаемого препарата и схемы лечения. Но иногда все же наблюдается ряд побочных эффектов. Нередко их появление связано с увеличением необходимой дозировки, при этом подобные эффекты исчезают спустя два — три дня после нормализации дозировки. Появление побочных эффектов со стороны центральной нервной системы также чаще всего связаны с передозировками или с индивидуальным метаболизмом препарата. При подобном ходе лечения необходимо провести контроль содержания препарата в крови.

  • Препарат влияет на работу центральной нервной системы. В десяти процентах случаев наблюдается тяга ко сну, головокружение, астения, от одного до десяти процентов пациентов страдают мигренеподобными болями, нарушением аккомодации, менее одного процента страдают дрожанием конечностей, нистагмом, тиками, нарушением работы органов зрения и речи, миастениями, парестезиями.

В медицинских кругах обсуждается значение карбамазепина в провокации злокачественного нейролептического синдрома. Но до сих по нет каких-либо достоверных данных по этому поводу.

  • Препарат влияет на психику пациента: от одного до десяти процентов пациентов страдают видениями или слуховыми галлюцинациями, отвращением к пище, нервозностью, нарушением ориентации в пространстве и в единичных случаях фиксировались реактивные психозы.
  • Препарат может вызывать аллергические проявления. Чаще всего это высыпания на теле, в единичных случаях зуд, волчаночноподобные признаки, синдром Стивена-Джонсона, фотосенсибилизация.
  • В единичных случаях наблюдались сочетанные реакции индивидуальной непереносимости лекарства, протекающие с ознобом, васкулитом, сыпью на теле, разбуханием лимфатических узлов, болями в суставах, нарушением состава крови и нарушением работы печени. Кроме этого, вероятно и нарушение работы почек, органов дыхания, миокарда, поджелудочной, кишечника.

В особо редких случаях при лечении карбамазепином наблюдался асептический менингит, ангионевротический отек, анафилактические проявления, эозинофильное воспаление легких или аллергический пневмонит. При появлении аллергических реакций необходимо срочно отказаться от приема препарата и посетить консультацию невропатолога.

  • Препарат влияет на выработку крови, у десяти процентов пациентов развивается лейкопения, немного реже тромбоцитопения, увеличивается уровень эозинофилов, еще реже увеличивается уровень лейкоцитов, уменьшается количество фолиевой кислоты. В единичных случаях наблюдается апластическая анемия, агранулоцитоз, аплазия, порфирия, ретикулоцитоз.
  • Препарат может влиять на работу пищеварительной системы, вызывая достаточно часто рвоту, иссушение слизистых рта, реже нарушение дефекации, боль в эпигастрии, в единичных случаях панкреатит, изъязвление слизистой рта.
  • Препарат может влиять на работу сердечно-сосудистой системы, в единичных случаях вызывая изменения внутрисердечной проводимости, кровяного давления, обострение ишемической болезни сердца.
  • Лечение карбамазепином может повлиять на работу желез внутренней секреции и метаболизм, вызывая прибавку в весе, отечность, нарушение выработки пролактина, тироксина, тиреотропного гормона.
  • Также препарат может повлиять и на работу мочеполовой системы, вызывая в единичных случаях нарушение работы почек, нефрит, частые позывы к мочевыделению, нарушение потенции.

Кроме этого, лечение данным препаратом может изменить работу органов чувств, вызывать боли в суставах или мышцах, появление пигментных пятен, прыщей, облысение.

Карбамазепин : инструкция по применению

Предупреждения

Пациента следует проинформировать о необходимости немедленно обратиться к врачу в случае появления таких побочных реакций, как лихорадка, боль в горле, кожная сыпь, язвы в полости рта, беспричинное возникновение гематом, геморрагий в виде петехий или пурпуры.

При развитии выраженной лейкопении, прогрессирующей или с клиническими проявлениями типа лихорадки или боли в горле препарат необходимо отменить. Если выявлены признаки значительного угнетения костного мозга, препарат также исследует отменить.

При обострении нарушений функции печени или у пациентов с активной фазой заболевания печени необходимо немедленно прекратить прием препарата.

В случае возникновения признаков и симптомов печеночной дисфункции или активного заболевания печени необходимо срочно обследовать пациента, а лечение карбамазепином приостановить до получения результатов обследования.

Необходимо проверить на наличие суицидальных мыслей и поведения и, если нужно, назначить соответствующее лечение. Пациентам (и ухаживающим за ними лицам) следует рекомендовать обратиться к врачу при появлении суицидальных мыслей и поведения.

Дерматологические реакции

Тяжелые и иногда летальные дерматологические реакции, включающие ТЭН и ССД, сообщались при применении карбамазепина. Эти реакции, по оценкам, наблюдаются у 1-6 на 10000 новых пользователей в странах с населением преимущественно европеоидной расы, но риск развития этих состояний в некоторых азиатских странах, по оценкам, может быть примерно в 10 раз выше.

Появляется все больше свидетельств о влиянии различных аллелей HLA на склонность пациента к возникновению побочных реакций, связанных с иммунной системой.

Аллель HLA-В*1502 у пациентов-китайцев этнической группы Хан, пациентов тайского происхождения и других азиатских народов

Имеются данные, свидетельствующие о повышенном риске развития серьезных реакций ТЭН/ССД, ассоциированных с карбамазепином, и в других странах Азии. Из-за распространенности данного аллеля среди уроженцев других азиатских народов (например, выше 15 % у жителей Филиппин и Малайзии) рекомендуется проведение генетического тестирования у пациентов, которые рассматриваются как генетически принадлежащие к группам риска на наличие наличия HLA-B*1502.

Распространение аллеля HLA-В*1502 является незначительным среди европейских, африканских народов, среди коренного населения Америки и латиноамериканского населения, а также у японцев и корейцев (< 1 %).

Гиперчувствительность

При появлении признаков и симптомов, указывающих на гиперчувствительность, прием карбамазепина следует немедленно прекратить.

Снижение дозы и отмена препарата

Внезапная отмена препарата может спровоцировать приступы, поэтому карбамазепин следует отменять постепенно. При необходимости внезапной отмены терапии препаратом у пациентов с эпилепсией переход на новый противоэпилептический препарат должен происходить во время терапии соответствующим лекарственным средством.

Эндокринные эффекты

Зарегистрированы случаи прорывных кровотечений у женщин, получавших карбамазепин в комбинации с гормональными противозачаточными средствами. Поскольку карбамазепин может отрицательно влиять на эффективность гормональных контрацептивов, женщинам репродуктивного возраста следует рассмотреть возможность применения альтернативных методов контрацепции во время применения препарата.

Пациентки, которые принимают карбамазепин и для которых гормональная контрацепция является необходимой, должны получать препарат, содержащий не менее 50 мкг эстрогена, или следует рассмотреть возможность использования альтернативных негормональных методов контрацепции.

Мониторинг уровня препарата в плазме крови

Несмотря на то, что корреляция между дозировкой и уровнем карбамазепина в плазме крови, а также между уровнем карбамазепина в плазме крови и клинической эффективностью и переносимостью, недостоверна, мониторинг уровня препарата в плазме крови может быть целесообразным в таких случаях: при внезапном повышении частоты приступов, проверке комплаенса пациента, в период беременности, лечении детей и подростков; подозрении на нарушение абсорбции, подозреваемой токсичности и применении больше одного препарата.

Гипонатриемия

В случае развития гипонатриемии следует ограничить количество употребления воды.

Гипотиреоидизм

Рекомендуется проведение мониторинга функции щитовидной железы для коррекции дозы заместительной терапии гормонами щитовидной железы.

Антихолинергические эффекты

Карбамазепин выявляет умеренную антихолинергическую активность. Таким образом, пациенты с повышенным внутриглазным давлением и задержкой мочи должны находиться под строгим наблюдением во время терапии.

Психические эффекты

Следует помнить о вероятности активизации латентного психоза, у пациентов пожилого возраста – спутанности сознания или возбуждения.

Применение в период беременности или кормления грудью

Следует иметь в виду следующие данные:

— применение карбамазепина у беременных с эпилепсией требует особого внимания;

— если женщина, получающая карбамазепин, забеременела, планирует беременность или в период беременности появляется необходимость в применении карбамазепина, следует тщательно взвесить потенциальную пользу применения препарата по сравнению с возможным (особенно в I триместр беременности);

— рекомендуется назначать минимальные эффективные дозы и осуществлять мониторинг уровня карбамазепина в плазме крови. Концентрация в плазме может поддерживаться в нижней части терапевтического диапазона от 4 до 12 мкг/мл при сохранении контроля над приступами. Существуют данные, свидетельствующие о том, что риск возникновения врожденных пороков при применении карбамазепина может быть дозозависимым, то есть, при использовании препарата в дозе < 400 мг в сутки, частота врожденных пороков была ниже, чем при применении более высоких доз карбамазепина;

— пациенток следует проинформировать о возможности повышения риска развития врожденных пороков и следует предоставлять им возможность антенатального скрининга;

— в период беременности не следует прерывать эффективную противоэпилептическую терапию, поскольку обострение заболевания угрожает здоровью, как матери, так и ребенка.

Новорожденные

С целью профилактики нарушений свертывания крови у новорожденных рекомендуется назначать витамин К1 матерям в течение последних недель беременности и новорожденным детям.

Известны несколько случаев судорог и/или угнетения дыхания у новорожденных, которые связывают с приемом карбамазепина и других противосудорожных препаратов матерью. Отмечалось несколько случаев рвоты, диареи и/или плохого аппетита у новорожденных, которые связывают с приемом карбамазепина матерью. Эти реакции могут быть отнесены на счет синдрома абстиненции новорожденных.

Женщины детородного возраста и противозачаточные средства

Из-за индукции ферментов карбамазепин может привести к снижению эффективности пероральных контрацептивов, содержащих эстроген и/или прогестерон. Женщинам детородного возраста следует рекомендовать использовать альтернативные методы контрацепции во время лечения препаратом.

Кормление грудью

Матери, которые получают карбамазепин, могут кормить грудью при условии, что ребенок наблюдается относительно развития возможных побочных реакций (например, чрезмерной сонливости, аллергических кожных реакций). Было несколько сообщений о холестатическом гепатите у новорожденных, подвергшихся воздействию карбамазепина в утробе матери и/или во время кормления грудью. Поэтому следует осуществлять тщательный мониторинг побочных гепатобилиарных эффектов у младенцев на грудном вскармливании у матерей, которые получают карбамазепин.

Фертильность

Очень редко сообщалось о случаях нарушения фертильности у мужчин и/или об отклонении от нормы показателей сперматогенеза.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами

При управлении автотранспортом и работе с механизмами пациенту следует проявлять осторожность.

Карбамазепин

Carbamazepine
Нормотимики, противоэпилептические средства

Сироп 100 мг/5 мл
Табл. 200 мг, 400 мг
Табл. пролонг. действ. 200 мг, 400 мг

Механизм действия

Механизм действия карбамазепина связан с блокадой натриевых каналов мембран гиперактивных нервных клеток, что приводит к стабилизации мембраны нейронов и, следовательно, препятствует развитию потенциала действия в ответ на нервный импульс. Блокада натриевых каналов пресинаптических мембран тормозит высвобождение медиаторов и угнетает синаптическое проведение нервных импульсов. Карбамазепин снижает влияние возбуждающих нейромедиаторных аминокислот (глутамата, аспартата) и повышает активность тормозных (ГАМКергических) процессов. Угнетает метаболизм дофамина и норэпинефрина, влияет на активность калиевых и кальциевых каналов.

Основные эффекты

■ Способен оказывать анальгезирующее действие у больных с невралгией.
■ При эссенциальной и вторичной невралгии тройничного нерва в большинстве случаев карбамазепин предупреждает развитие болевых приступов. Ослабление болей при невралгии тройничного нерва отмечается через 8—72 ч. Карбамазепин способен снижать чувство нейрогенной боли.
■ Оказывает также нормотимическое и антиманиакальное действие.
Начало противосудорожного эффекта варьирует от нескольких часов до нескольких дней (иногда до 1 месяца вследствие аутоиндукции метаболизма). Антипсихотическое (антиманиакальное) действие развивается через 7—10 дней, что может быть обусловлено влиянием на метаболизм катехоламинов.

Фармакокинетика

Абсорбция медленная, но полная (прием пищи существенно не влияет на скорость и степень всасывания). После однократного приема обычной таблетки максимальная концентрация карбамазепина в плазме достигается через 12 ч. Не отмечается клинически значимых различий в степени всасывания карбамазепина после применения его различных пероральных лекарственных форм (биодоступность при приеме таблеток ретард на 15% ниже, чем при приеме других лекарственных форм).
После однократного приема внутрь таблетки, содержащей 400 мг карбамазепина, среднее значение максимальной концентрации неизмененного активного вещества составляет около 4,5 мг/л (при приеме ретардной формы — на 25% ниже). Время достижения максимальной концентрации — 1,5 ч при приеме суспензии, 4—5 ч при приеме таблеток, а для пролонгированной лекарственной формы в виде капсул — 5—9 ч, для таблеток с замедленным высвобождением — от 3 до 12 ч. Ретардная форма позволяет снизить суточные колебания плазменного уровня, концентрации ЛС; при этом сколько-нибудь существенного снижения минимального значения равновесной концентрации не отмечается. Равновесные концентрации карбамазепина в плазме достигаются через 1—2 недели.
Скорость достижения зависит от индивидуальных особенностей метаболизма (аутоиндукции и/или гетероиндукции ферментных систем печени и др., влияния на метаболизм одновременно применяемых ЛС), а также от состояния больного, дозы ЛС и длительности лечения. Наблюдаются существенные межиндивидуальные различия значений равновесных концентраций в терапевтическом диапазоне: у большинства больных эти значения колеблются от 4до 12 мкг/мл (17—50 мкмоль/л). Концентрации карбамазепин-10,11-эпоксида (фармакологически активного метаболита) составляют около 30% от концентрации неизмененного ЛС.

Связь с белками плазмы у детей — 55—59%, у взрослых — 70—80%. Кажущийся объем распределения — 0,8—1,9 л/кг. В спинномозговой жидкости и слюне создаются концентрации пропорционально количеству не связанного с белками плазмы ЛС (20—30%). Карбамазепин проникает через плацентарный барьер. Концентрация в грудном молоке составляет 25—60% от таковой в плазме.
Метаболизируется карбамазепин монооксигеназной системой печени с образованием нескольких метаболитов, основными из которых являются: активный карбамазепин-10,11-эпок-сид и малоактивный 9-гидрокси-метил-10-кар-бамоилакридан. Главным изоферментом, обеспечивающим метаболизм карбамазепина, является цитохром CYP3A4. Карбамазепин способен индуцировать целый ряд изоформ цитохрома Р450: CYP3A4, CYP3A5 и CYP3A7, в т.ч. индуцирует и ферменты собственного метаболизма, ускоряя его (аутоиндукция).
Т1/2 после разового приема внутрь — 25—65 ч (в среднем около 36 ч), в процессе лечения период становится короче (12—29 ч) в зависимости от длительности пройденного курса терапии вследствие аутоиндукции монооксигеназной системы ферментов печени. У пациентов, которые получают дополнительно другие противосудорожные ЛС, способные индуцировать ферменты монооксигеназной системы (фенитоин, фенобарбитал), Т1/2 карбамазепина сокращается в среднем до 9—10 ч.
После однократного приема внутрь 400 мг карбамазепина 72% принятой дозы выводится с мочой и 28% — с калом.
У детей вследствие более быстрой элиминации карбамазепина может потребоваться применение более высоких доз ЛС из расчета на 1 кг массы тела по сравнению со взрослыми.
Нет данных, свидетельствующих о том, что фармакокинетика карбамазепина меняется у пациентов пожилого возраста.

Показания

■ При болевом синдроме нейрогенного генеза: рассеянном склерозе, остром идиопатическом неврите (синдром Гийена—Барре), диабетической полиневропатии, фантомных болях, синдроме «усталых ног» (синдром Экбома), гемифациальном спазме, посттравматической невропатии и невралгии, постгерпетической невралгии.
■ Для профилактики мигрени.
■ При эпилепсии (исключая абсансы, миоклонические или вялые припадки).
■ При идиопатической невралгии тройничного нерва, невралгии тройничного нерва при рассеянном склерозе (типичная и нетипичная), идиопатической невралгии языкоглоточного нерва.
■ При диабетической невропатии с болевым синдромом.

Способ применения и дозы

Карбамазепин принимают внутрь, вне зависимости от приема пищи, вместе с небольшим количеством жидкости.
Таблетки ретард (целую таблетку или половину) следует проглатывать целиком, не разжевывая, запивая небольшим количеством жидкости. У некоторых больных при использовании таблеток ретард может возникнуть необходимость в повышении дозы ЛС.
При невралгии тройничного нерва в первый день карбамазепин назначают в дозе 200— 400 мг/сут, постепенно увеличивают прием, но не более чем на 200 мг/сут, вплоть до прекращения болей (в среднем 400—800 мг/сут), а затем уменьшают до минимальной эффективной дозы. При болевом синдроме нейрогенного генеза начальная доза — 100 мг 2 р/сут в первый день, затем дозу увеличивают не более чем на 200 мг/сут, при необходимости повышая ее на 100 мг каждые 12 ч до ослабления болей. Поддерживающая доза — 200—1200 мг/сут в несколько приемов.
При лечении больных пожилого возраста и больных с повышенной чувствительностью начальная доза — 100 мг 2 р/сут. Детям — 10—20 мг/кг в сутки в несколько приемов.
■ Гиперчувствительность к карбамазепину или сходным по химическому строению соединениям (например, трициклическим антидепрессантам).
■ Нарушения костномозгового кроветворения (анемия, лейкопения).
■ Острая «перемежающаяся» порфирия (в т.ч. в анамнезе).
■ Атриовентрикулярная блокада.
■ Беременность (I триместр).
■ Одновременный прием ингибиторов моноаминоксидазы и препаратов лития.

Предостережения, контроль терапии

Перед назначением карбамазепина и в процессе лечения необходимо исследование функции печени, особенно у пациентов, в анамнезе которых имеются сведения о заболеваниях печени, а также у пациентов пожилого возраста. В случае усиления уже имеющихся нарушений функции печени или при появлении активного заболевания печени карбамазепин следует немедленно отменить.
Перед началом лечения необходимо также провести исследование картины крови (включая подсчет тромбоцитов, ретикулоцитов), концентрации железа в сыворотке крови, общего анализа мочи, концентрации мочевины в крови, электроэнцефалограммы, определение концентрации электролитов в сыворотке крови. Впоследствии эти показатели следует контролировать: в течение первого месяца лечения — еженедельно, затем — ежемесячно.
Карбамазепин должен быть немедленно отменен при появлении аллергических реакций.
Перед началом лечения рекомендуется провести офтальмологическое обследование, включая исследование глазного дна и измерение при необходимости внутриглазного давления. В случае назначения карбамазепина пациентам с повышенным внутриглазным давлением требуется постоянный контроль этого показателя.
Следует принимать во внимание возможность активации латентно протекающих психозов, а у пациентов пожилого возраста — возможность развития дезориентации или возбуждения при приеме ЛС.
Необходимо довести до сведения пациентов информацию о ранних признаках токсического действия карбамазепина, указывающие на вероятные гематологические нарушения, а также о симптомах со стороны кожных покровов и печени.
Пациента информируют о необходимости немедленно обратиться к врачу в случае появления таких нежелательных реакций, как лихорадка, боли в горле, сыпь, изъязвления слизистой оболочки полости рта, беспричинное возникновение «синяков», геморрагий в виде петехий или пурпуры.
В большинстве случаев преходящее или стойкое снижение числа тромбоцитов и/или лейкоцитов не является предвестником начала апластической анемии или агранулоцитоза.
Непрогрессирующая асимптоматическая лейкопения не требует отмены, однако при появлении прогрессирующей лейкопении или лейкопении, сопровождающейся клиническими симптомами инфекционного заболевания, лечение следует прекратить.
Рекомендуется отказаться от употребления этанола при прохождении курса терапии карбамазепином.
Ингибиторы моноаминоксидазы должны быть отменены как минимум за 2 недели или, если позволяет клиническая ситуация, даже за больший срок до начала лечения карбамазепином.

Карбамазепин в пролонгированной форме может приниматься однократно, на ночь.
Необходимость повышения дозы при переходе на таблетки ретард возникает крайне редко.
Известны сообщения о возникновении у женщин кровотечений в период между менструациями в случаях, когда одновременно применялись пероральные контрацептивы и карбамазепин. Карбамазепин может отрицательно повлиять на надежность контрацепции, поэтому женщинам репродуктивного возраста в период лечения следует применять альтернативные методы предохранения от беременности.
У женщин репродуктивного возраста карбамазепин должен по возможности применяться в виде монотерапии (используя минимально эффективную дозу), т.к. частота врожденных аномалий новорожденных, рожденных женщинами, которым проводилось комбинированное противоэпилептическое лечение, выше, чем у тех, кто получал каждое из этих ЛС в виде монотерапии.
При решении вопроса о назначении карбамазепина в период беременности (особенно в первые 3 месяца) необходимо тщательно сопоставить ожидаемые преимущества терапии и возможные ее осложнения. Известно, что дети, рождающиеся у страдающих эпилепсией матерей, предрасположены к нарушениям внутриутробного развития, включая пороки развития. Пациенткам должна предоставляться информация о повышении вероятности риска возникновения пороков развития и возможность пройти антенатальную диагностику.
С целью профилактики повышенной кровоточивости у новорожденных женщинам в последние недели беременности, а также новорожденным рекомендуется назначать витамин K.
Карбамазепин проникает в грудное молоко, следует сопоставить преимущества и возможные нежелательные последствия грудного вскармливания в условиях продолжающейся терапии. Матери, принимающие карбамазепин, могут кормить своих детей грудью при условии, что за ребенком будет установлено наблюдение в отношении развития возможных побочных реакций (например, сонливости, аллергических кожных реакций).
В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и/или занятии другими, потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Не следует применять карбамазепин для снятия обычных болей или в качестве профилактического средства в период ремиссии при невралгии тройничного нерва.
С осторожностью назначать:
■ при латентных психозах, неадекватной реакции на внешние стимулы, возбуждении;
■ при заболеваниях, характеризующихся судорогами смешанного характера;
■ при наличии в анамнезе заболеваний сердца, печени или почек;
■ при гематологических нарушениях;
■ при повышенном внутриглазном давлении;
■ при гиперплазии предстательной железы;
■ больным пожилого возраста;
■ пациентам, чья работа связана с эксплуатацией механизмов, вождением автотранспорта и т.п.

Побочные эффекты

Дозозависимые побочные реакции обычно проходят в течение нескольких дней, как спонтанно, так и после временного снижения дозы карбамазепина. Развитие побочных реакций со стороны ЦНС может быть следствием относительной передозировки ЛС или значительных колебаний концентраций активного вещества в плазме. В таких случаях рекомендуется регулярное определение концентрации карбамазепина в плазме.

Со стороны нервной системы:
■ очень часто — головокружение, атаксия, сонливость, астения;
■ часто — головная боль, парез аккомодации; иногда наблюдаются аномальные непроизвольные движения (например, тремор, «порхающий» тремор — asterixis, дистония, тики); нистагм;
■ редко — орофациальная дискинезия, глазодвигательные нарушения, нарушения речи (например, дизартрия), хореоатетоидные расстройства, периферический неврит, парестезии, миастения и симптомы пареза.
Со стороны психической сферы:
■ редко — галлюцинации (зрительные или слуховые), депрессия, снижение аппетита, беспокойство, агрессивное поведение, возбуждение, дезориентация;
■ очень редко — активация психоза.
Аллергические реакции:
■ часто — крапивница; иногда — эритродермия;
■ редко — волчаночноподобный синдром, зуд кожи; очень редко — мультиформная экссудативная эритема (в т.ч. синдром Стивенса—Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), фоточувствительность.
Со стороны системы крови:
■ очень часто — лейкопения; часто — тромбоцитопения, эозинофилия;
■ редко — лейкоцитоз, лимфоаденопатия, дефицит фолиевой кислоты;
■ очень редко — агранулоцитоз, апластическая анемия, истинная эритроцитарная аплазия, мегалобластная анемия, острая «перемежающаяся» порфирия, ретикулоцитоз, гемолитическая анемия.
Со стороны пищеварительной системы:
■ очень часто — тошнота, рвота;
■ часто — сухость во рту;
■ иногда — диарея или запоры, боль в животе;
■ очень редко — глоссит, стоматит, панкреатит.
Со стороны печени:
■ очень часто — повышение активности у-глутаминтрансферазы (вследствие индукции этого фермента в печени);
■ часто — повышение активности щелочной фосфатазы;
■ иногда — повышение активности печеночных трансаминаз;
■ редко — гепатит холестатического, паренхиматозного (гепатоцеллюлярного) или смешанного типа, желтуха;
■ очень редко — гранулематозный гепатит, печеночная недостаточность.
Со стороны сердечно-сосудистой системы:
■ редко — нарушения внутрисердечной проводимости;
■ очень редко — брадикардия, аритмии, атрио-вентрикулярная блокада с обморочными состояниями, коллапс, усугубление или развитие хронической сердечной недостаточности, обострение ишемической болезни сердца (в т.ч. появление или учащение приступов стенокардии), тромбофлебит, тромбоэмболический синдром.
Со стороны дыхательной системы:
■ возможны диспноэ, пневмонии.
Со стороны эндокринной системы и обмена веществ:
■ часто — отеки, задержка жидкости, увеличение массы тела, гипонатриемия (снижение осмолярности плазмы вследствие эффекта, сходного с действием антидиуретического гормона, что в редких случаях приводит к гипонатриемии разведения, сопровождающейся летаргией, рвотой, головной болью, дезориентацией и неврологическими нарушениями);
■ очень редко — гиперпролактинемия (может сопровождаться галактореей и гинекомастией), снижение концентрации L-тироксина и повышение концентрации тиреотропного гормона (обычно не сопровождается клиническими проявлениями), нарушения кальциево-фосфорного обмена в костной ткани (снижение концентрации ионов кальция и 25-ОН-колекальциферола в плазме): остеомаляция, гиперхолестеринемия и гипертриглицеридемия.
Со стороны мочеполовой системы:
■ очень редко — интерстициальный нефрит, почечная недостаточность, нарушение функции почек (например, альбуминурия, гематурия, олигурия), учащенное мочеиспускание, задержка мочи, снижение потенции.
Со стороны опорно-двигательного аппарата:
■ очень редко — артралгия, миалгия или судороги.
Со стороны органов чувств:
■ очень редко — нарушения вкусовых ощущений, помутнение хрусталика, конъюнктивит, нарушения слуха, шум в ушах, изменения восприятия высоты звука.
Другие эффекты:
■ нарушения пигментации кожи;
■ пурпура;
■ акне;
■ повышенное потоотделение;
■ алопеция.

Передозировка

Симптомы
Со стороны нервной системы и органов чувств:
■ угнетение функций ЦНС;
■ дезориентация;
■ сонливость;
■ возбуждение;
■ галлюцинации;
■ обморочные состояния;
■ кома;
■ зрительные нарушения («туман» перед глазами);
■ дизартрия;
■ нистагм;
■ атаксия;
■ дискинезия;
■ гиперрефлексия (вначале);
■ гипорефлексия (позже);
■ судороги;
■ психомоторные расстройства;
■ миоклонус;
■ гипотермия;
■ мидриаз.
Со стороны сердечно-сосудистой системы:
■ тахикардия;
■ снижение АД, иногда повышение АД;
■ нарушения внутрижелудочковой проводимости с расширением комплекса QRS;
■ остановка сердца.
Со стороны дыхательной системы:
■ угнетение дыхания;
■ отек легких.
Со стороны пищеварительной системы:
■ тошнота и рвота;
■ задержка эвакуации пищи из желудка;
■ снижение моторики толстой кишки.
Со стороны мочевыделительной системы:
■ задержка мочи;
■ олигурия или анурия;
■ задержка жидкости;
■ гипонатриемия разведения.
Лабораторные показатели:
■ лейкоцитоз или лейкопения;
■ гипонатриемия;
■ метаболический ацидоз;
■ гипергликемия и глюкозурия;
■ повышение мышечной фракции креатинфосфаткиназы.

Лечение

Прежде всего промывание желудка, назначение активированного угля.
Далее — симптоматическое поддерживающее лечение в отделении интенсивной терапии. Необходимо мониторирование функций сердца, температуры тела, корнеальных рефлексов, функции почек и мочевого пузыря, коррекция электролитных расстройств. Для поддержания проходимости дыхательных путей — интубация трахеи, искусственное дыхание и/или применение кислорода.
При гипотензии или шоке: положение с опущенным головным концом, плазмозаменители, при неэффективности — в/в допамин или добутамин; при нарушениях ритма сердца — лечение подбирается индивидуально; при судорогах — введение противосудорожных средств (например, диазепама) с осторожностью из-за возможного увеличения угнетения дыхания.
При развитии гипонатриемии разведения (водной интоксикации) — ограничение введения жидкостей и медленная в/в инфузия 0,9% раствора натрия хлорида (может способствовать предотвращению развития отека мозга). Рекомендуется проведение гемосорбции на угольных сорбентах. Следует учитывать вероятное повторное усиление симптоматики передозировки на 2-й и 3-й дни после ее начала, что связано с медленным всасыванием карбамазепина.

Синонимы

Актинервал (Аргентина), Апо-Карбамазепин (Канада), Ген-Карпаз (Канада), Загретол (Хорватия), Зептол (Индия), Карбадак (Индия), Карбамазепин-Акри (Россия), Карбамазепин-Тева (Израиль), Карбамазепин-Фармация-АД (Болгария), Карбамазепин (Дания), Карбамазепин Никомед (Норвегия), Карбамазепин Риво (Швейцария), Карбапин (Югославия), Карбасан (ретард) (Германия), Карбатол (Индия, Иордания), Мазепин (Югославия), Ново-Карбамаз (Канада), Стазепин (Польша), Сторилат (Кипр), Тегретол (Швейцария), Тимонил (Германия), Финлепсин (Германия), Финлепсин ретард (Германия), Эпиал (Македония)
Г.М. Барер, Е.В. Зорян

Опубликовал Константин Моканов

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *